1. 연구목적
1)일차 목적: 이전에 치료받지 않은 CNS 재발 고위험 DLBCL 환자들에서 RCHOP 6주기와 함께 CNS 예방 요법으로 척수강내 메토트렉세이트 요법 (intrathecal methotrexate; ITMTX, A군)과 고농도 전신 메토트렉세이트 용법 (intravenous methotrexate; IVMTX, B군)을 받은 경우의 2년째 CNS 누적 재발률을 비교
2)이차 목적: 다음 측면에서 ITMTX와 IVMTX 간을 비교
- 무진행생존율
- 안전성
2. 배경
광범위 큰 B-세포림프종 (DLBCL)의 중추 신경계 재발 
광범위 큰 B세포 림프종 (DLBCL)은 서구 및 우리나라에서 모두 전체 림프종의 가장 흔한 형태로서, 국내에서 전체 림프종의 약 50% 를 차지한다. DLBCL 환자의 치료 성적은 리툭시맵 (rituximab)이 기존의 CHOP [시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone)] 화학병합요법에 추가 되면서 장기 생존률 및 완치율이 크게 향상되었다. 그러나, DLBCL의 전반적인 치료 성적이 향상되었음에도 불구하고 3분의 1의 환자에서 재발 혹은 불응성 경과를 보이며, 특히 드물긴 하지만 중추 신경계 (CNS)로 재발하는 경우에는 병이 급속도로 진행하는 특징을 가지며, 치료는 제한적이어서 1년 생존률은 10%에 불과하다.그럼에도 불구하고, 상대적으로 DLBCL에서의 CNS 재발율이 매우 낮고 대부분 임상경과는 후향적 연구 결과를 통해 알려져 있어 DLBCL의 CNS 재발 위험이 높은 환자군을 초기에 선별할 수 있는 위험인자나 치료법이 정립되어 있지 않은 실정이다. 또한, 매우 불량한 예후로 DLBCL에서 CNS 재발 고위험군에 서 재발전 선제적 예방요법이 요구되나, 그 방법이나 효과에 대해서도 논란이 있다. NCCN 가이드라인에서는 DLBCL의 CNS 재발 고위험군을 선별하는 위험 인자를 아래와 같이 정의하고 있고, 이들 인자를 가진 환자의 경우, CNS 예방요법을 RCHOP 요법에 추가로 시행할 것을 권고하고 있다. 또한, Spanish lymphoma group에서도 DLBCL에서의 CNS 재발 위험인자에 대해서 아래와 같은 가이드라인을 발표하였으며 하나 이상의 위험 인자를 가진 환자의 경우 예방요법을 권고하고 있다.
3. 연구 개괄
본 시험은 공개형 다기관 연구이다. 이전에 치료를 받지 않은 새로이 진단된 DLBCL환자 중 CNS재발 고위험 DLBCL환자들 중 중추신경계 침범이 없는 환자들을 대상으로 한다. 전신면역화학요법 첫번째 주기 시작 전 요추부 뇌척수액의 세포검사를 위한 요추 천자를 시행하여 중추신경게 침범여부를 확인하고, 이와 동시에 ITMTX 1회를 시행한다. 모든 임상시험대상자들은 RCHOP 6 주기를 받도록 하되, RCHOP 2주기부터 (A군) ITMTX를 RCHOP 2,3,4 주기 동안 각각 1회씩 총 3회 추가 투여 또는 (B군) IVMTX를 RCHOP 2,6주기 동안 각각 총 2회 투여 받도록 1:1의 비율로 무작위 배정된다.

본 시험은 공개형 다기관 연구이다. 이전에 치료를 받지 않은 새로이 진단된 DLBCL(Diffuse Large B cell Lymphoma)환자 중 CNS(Central Nervous System)재발 고위험 DLBCL(Diffuse Large B cell Lymphoma)환자들 중 중추신경계 침범이 없는 환자들을 대상으로 한다. 전신면역화학요법 첫번째 주기 시작 전 요추부 뇌척수액의 세포검사를 위한 요추 천자를 시행하여 중추신경게 침범여부를 확인하고, 이와 동시에 ITMTX(Intrathecal Methotrexate)1회를 시행한다. 모든 임상시험대상자들은 RCHOP(리툭시맵,사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니소론) 6 주기를 받도록 하되, RCHOP(리툭시맵,사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니소론) 2주기부터 (A군) ITMTX(Intrathecal Methotrexate)를 RCHOP(리툭시맵,사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니소론) 2,3,4 주기 동안 각각 1회씩 총 3회 추가 투여 또는 (B군) IVMTX(Intravenous Methotrexate)를 RCHOP(리툭시맵,사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니소론) 2,6주기 동안 각각 총 2회 투여 받도록 1:1의 비율로 무작위 배정된다.

상세내용

모든 환자들은 RCHOP(리툭시맵,사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니소론) 2, 3, 4주기의 day 2 또는 day 3에 메토트렉세이트 15mg와 hydrocortisone 50mg을 척수강내로 투여받을 것이다.

상세내용

모든 환자들은 RCHOP 2주기 및 6주기 day 15에 메토트렉세이트 3g/m2를 정맥내로 투여받을 것이다. 70세 이상환자들의 경우, 메토트렉세이트 2g/m2로 투여한다.

광범위 큰 B-세포 림프종

1.나이 만 18세부터 79세의 남성 및 여성.
2.어떠한 시험 관련 평가/절차라도 수행되기 전에 동의서를 이해하고 이에 자발적으로 서명한 자. 
3.시험 방문 일정과 시험계획서의 기타 요구사항을 준수할 수 있는 자.
4.조직학적으로 증명된 DLBCL 환자로서 예전에 치료 받지 않은 자; 진단 CNS 침범의 증거가 없으면서 아래 기술된 CNS 재발 위험요소를 한가지 이상 만족하는 자. 
a.국제예후지수 (International Prognostic Index, IPI) 4점 이상 혹은 연령보정 국제예후지수 (aaIPI) 2점 이상이면서 높은 젖산 탈수소효소 및 한 개이상의 림프절외 조직침범을 보이는 자
b.다음과 같은 CNS 재발 고위험 조직 침범을 한 개 이상 보이는 자: 골수, 고환, 경막외 공간/척추/척추주위, 유방, 부신, 콩팥
5.ECOG 활동도 0, 1 또는 2
6.가임 여성 (FCBP)의 경우 임신 검사 결과 음성
7.가임 여성 환자는 치료 기간 동안 및 이후 1달간 효과적인 피임법 (즉, 호르몬 피임제, 자궁 내 장치, 살정제를 동반한 격막, 살정제를 동반한 콘돔, 또는 금욕)을 사용해야 한다; 남성은 치료 기간 동안 및 이후 3달간 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 
8.기대 수명 ≥ 90일 (3개월). 
9.B형 또는 C형 간염 임상시험대상자: 예방적 항바이러스제를 복용하는 경우 B형 간염 보유자도 선정 가능하고, 비활성 C형 간염 (아미노전달효소 정상) 임상시험대상자도 선정 가능함

1.환자로 하여금 본 시험 참여를 방해할 수 있는 임의의 중요한 의학적 상태, 실험실 검사 이상 또는 정신적 질환.
2.본 시험 자료의 해석 능력에 혼란을 주는 임의의 상태.
3.다음 유형의 DLBCL:
a.원발성 종격동 거대 B-세포 림프종 (Primary mediastinal large B-cell lymphoma)
b.회색부위 림프종 (Grey zone lymphoma)
c.원발성 피부 광범위 큰 B-세포 림프종 (Primary cutaneous DLBCL)
4.선정 전 단기간의 코르티코스테로이드 (8일 이하의 기간)를 제외하고 이전의 면역요법 또는 화학요법으로 DLBCL 치료
5.림프절 한 부위로 국한된 경우를 제외하고 이전의 방사선 요법
6.중추신경계 침범이 있는 경우
7.화학요법에 포함된 어떠한 약물에라도 금기인 경우
8.HIV 양성인 임상시험대상자
9.림프종에서 이차적으로 발생한 경우를 제외하고, 다음 실험실 검사 이상치 중 하나에 해당되는 경우: 
a.절대 호중구 수 (ANC) < 1,500 cells/mm3 (1.5 x 109/L), 
b.혈소판 수 < 100,000/mm3 (100 x 109/L), 또는 골수가 침범된 경우 < 75,000 /mm3, 
c.혈청 SGOT/AST 또는 SGPT/ALT ≥3.0 x 정상 상한치 (ULN), 
d.혈청 총 빌리루빈 > 2 x ULN. 단, 용혈 빈혈의 경우는 예외
10.혈청 크레아티닌 > 2.0 x ULN 또는 크레아티닌 제거율 <50 mL/min 
11.완전 치유 가능한 피부 기저 세포 암종, 전이되지 않은 자궁경부암, 갑상선 유두암 제외하고 최근 5년 이내 기타 악성 종양이 발병한 환자,
12.환자로 하여금 동의서 서명에 방해가 될 수 있는 심각한 의학적 상태, 실험실 검사 이상치 또는 정신적 질환,
13.MUGA 스캔 또는 심초음파 상 박출계수 < 45%
14.200mg/m²를 초과하는 독소루비신 (doxorubicin)을 투여한 적이 있는 환자
15.기타 중증 질환 또는 의학정 상태: 
a.치료에도 불구하고 안정적이지 않은 심장 질환,
b.연구 등록 시작 3개월 이내 이전에 심근 경색 또는 불안정성 협심증을 나타낸 환자 
c.치매 또는 간질을 포함한 유의한 신경과적 또는 정신과적 장애 병력
d.조절되지 않는 고혈압 (스크리닝 검사 시점에 수축기 혈압 >180 mmHg),
e.조절되지 않는 임상적으로 유의한 활성 간염
f.기타 중증 의하적 질환
16.시험약 투여 시작 (제1일) 28일 이내에 표준 또는 실험적 항암약물 요법의 사용
17.임신 또는 수유 중인 여성, 또는 시험 기간 동안 적절한 피임법을 사용할 의지가 없는 가임 여성과 남성

이전에 치료받지 않은 CNS 재발 고위험 DLBCL 환자들에서 RCHOP 6주기와 함께 CNS 예방 요법으로 척수강내 메토트렉세이트 요법 (intrathecal methotrexate; ITMTX, A군)과 고농도 전신 메토트렉세이트 용법 (intravenous methotrexate; IVMTX, B군)을 받은 경우의 2년째 CNS 누적 재발률을 비교

대상자 2년 추적관찰 끝난 이후

무진행생존율

대상자 2년 추적관찰 끝난 이후

안전성

대상자 2년 추적관찰 끝난 이후