1. 연구의 목적 
1) 1차 목적 
이식 전 very good partial response (VGPR) 이상의 반응 획득률 

2) 2차 목적 
관해유도요법 중 약물 독성 및 부작용 
관해유도요법 중 조혈모세포 채집의 양 
이식 후 완전 관해률 
공고요법 후 완전 관해률 
공고요법 후 전체생존률 및 무진행 생존률 

2. 연구 배경 및 가설 
다발골수종(multiple myeloma, MM)은 단클론성 형질세포의 증식으로 각종 합병증으로 유도하는 질환으로 악성림프종 다음으로 높은 유병률을 보이는 악성 혈액질환이다. 다발골수종은 과거 알킬화제를 비롯한 여러 세포독성제, 안트라사이클린 및 코르티코스테로이드 등의 병합요법을 통해 치료를 해 왔으나 완치가 어렵고 예후가 좋지 않은 질병으로 알려져 왔다. 그러나, 최근에는 탈리도마이드(thalidomide), 보르테조밉(bortezomib), 레날리도마이드(lenalidomide) 등 새로운 약제의 도입으로 다발골수종 치료성적의 비약적인 발전을 이끌어내었다. 이러한 약제를 이용한 관해유도요법의 발전과 함께 고용량요법 (high-dose therapy, HDT)의 도입은 자가조혈모세포이식(autologous stem cell transplant, ASCT)에 적합한 처음 진단된 다발골수종 환자의 생존을 현저히 개선시켰다. 현재, 여러 가이드라인에서 권고하는 가장 효과적인 치료 전략은 다양한 기전의 표적치료제를 병합하여 관해유도치료를 시행하여 최대한 깊은 반응을 획득한 후, 고용량 항암치료에 이은 자가조혈모세포 이식(HDT/ASCT)을 통해 공고치료를 시행하는 것이다. 그러나 이식 전 시행하는 관해유도요법의 경우에는, 어떤 요법이 가장 좋은 치료인지에 대해서는 아직 명확하게 확립된 바가 없고 여러 연구들이 계속 진행되고 있는 상황이다. 일반적으로 3제 요법이 2제 요법에 비해 우월한 성적을 보여주어 권장되고 있지만, 독성 등의 문제를 고려할 때 특정한 환자들에서는 2제 요법이 고려되기도 한다. 대부분의 관해유도요법은 프로테아좀 억제재인 보르테조밉을 근간으로 하는 병합 요법이 선호되고 있다. NCCN 가이드라인에서는 관해유도요법으로 보르테조밉/레날리도마이드/덱사메타손(VRd), 보르테조밉/독소루비신/덱사메타손, 보르테조밉/싸이클로포스파마이드/덱사메타손 등의 보르테조밉을 근간으로 하는 3제 요법을 권장하고 있다. 그러나 국내에서 현재 사용가능한 관해유도요법은 보르테조밉/덱사메타손(VD), 보르테조밉/탈리도마이드/덱사메타손(VTD), 탈리도마이드/덱사메타손(TD)의 세 가지 요법뿐인데, 이들 요법은 현재 관해유도요법으로 우선적으로 권장되는 요법은 아니다. VRd 요법의 선행 결과를 살펴보면 현재 국내에서 사용가능한 여러 요법들에 비해 반응률 및 생존률 모두 우월함을 확인할 수 있다. 그러나 현재까지 국내를 포함해 동양인 환자를 대상으로 한 임상연구는 전무한 실정이다. 이에, 본 연구에서는 이식 가능한 새롭게 진단된 다발골수종 환자를 대상으로 VRd 관해유도항암요법의 치료반응과 부작용, 그리고 이식 및 공고 요법 이후 생존율을 평가해보고자 한다.

VRd 관해유도요법 6주기 – 자가조혈모세포 이식 – VRd 공고요법 2주기 

1) VRd 요법: 4주 주기로 최대 6주기 시행 
- Bortezomib: 1.3 mg/m2/SC or IV on day 1, 8, 15, 22 
 - Lenalidomide: 25 mg/day PO on day 1-21 
 - Dexamethasone: 20 mg/day PO or IV on day 1-2, 8-9, 15-16, 21-22 

2) 조혈모세포이식 
관해유도항암치료에서 부분반응 이상의 반응을 보인다면 연구자의 판단에 따라 4주기 이후부터 자가조혈모세포 이식을 진행할 수 있다. 자가조혈모세포 이식을 위한 조혈모세포의 채집 방법은 각 기관의 방침에 따른다. 조혈모세포 이식시 전처치 요법은 고용량 멜판란 요법 (melphalan 200mg/m2) 을 사용하여 진행한다. 

3) 공고요법 
자가조혈모세포이식 후 질병의 진행이 확인된 환자를 제외한 나머지 환자는 2주기의 VRd 요법으로 구성된 공고요법을 진행한다. VRd 공고요법은 관해치료와 같은 스케줄로 진행이 되며 조혈모세포의 생착이 확인된 뒤 8주 후에 시작한다. 공고 치료 후 재발 및 사망에 대하여 시험약 투약 종료 후 2년간 추적 관찰한다.

상세내용

VRd 관해유도요법 6주기 – 자가조혈모세포 이식 – VRd 공고요법 2주기 

1) VRd 관해유도요법: 4주 주기로 최대 6주기 시행 
- Bortezomib: 1.3 mg/m2/SC or IV on day 1, 8, 15, 22 
 - Lenalidomide: 25 mg/day PO on day 1-21 
 - Dexamethasone: 20 mg/day PO or IV on day 1-2, 8-9, 15-16, 21-22 

2) 조혈모세포이식 
관해유도항암치료에서 부분반응 이상의 반응을 보인다면 연구자의 판단에 따라 4주기 이후부터 자가조혈모세포 이식을 진행할 수 있다. 자가조혈모세포 이식을 위한 조혈모세포의 채집 방법은 각 기관의 방침에 따른다. 조혈모세포 이식시 전처치 요법은 고용량 멜판란 요법 (melphalan 200mg/m2) 을 사용하여 진행한다. 

3) 공고요법 
자가조혈모세포이식 후 질병의 진행이 확인된 환자를 제외한 나머지 환자는 2주기의 VRd 요법으로 구성된 공고요법을 진행한다. VRd 공고요법은 관해치료와 같은 스케줄로 진행이 되며 조혈모세포의 생착이 확인된 뒤 8주 후에 시작한다. 공고 치료 후 재발 및 사망에 대하여 시험약 투약 종료 후 2년간 추적 관찰한다.

다발골수종

(1) 새롭게 진단된 다발골수종 환자 
(2) 19세 이상, 65세 미만 
(3) 다른 치료를 받지 않은 환자 
(4) 혈청(>1 g/dL)이나 소변(>0.2 g/24 hour)에서 paraprotein이 측정 가능한 환자 
(5) 전신활동도(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0-2 
(6) 적절한 혈액학적 기능, 신장, 간 및 심장 기능을 가진 환자 
a. 절대 호중구 수 (ANC) ≥ 1.0 x 109/L, 혈소판 수 ≥ 75 x 109/L (골수침범이 없는 경우) 
b. 크레아티닌 청소율 계산치 ≥ 50 mL/min 
c. 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파라진산 아미노전이효소(AST) ≤ 3 x 정상 상한치, 총 빌리루빈 ≤ 2 x 정상상한치, 
d. 심장 박출률 (MUGA scan or echocardiography) ≥ 45% 
(7) 본 연구에 자의로 참여를 결정하고 서면 동의한 환자 
(8) 자가조혈모세포이식이 가능한 경우 
(9) 다음을 만족하는 여성 환자: 
a. 등록 이전 최소 2년 동안 자연적으로 발생한 폐경 후 상태 
b. 외과적 불임 상태 
c. 가임 여성의 경우, 다음에 동의한 경우 
i. 부록4에 첨부된 레날리도마이드 임신예방 위험관리 프로그램을 잘 따라야 한다 
ii. 모든 가임 여성은 레날리도마이드 투여 시작 이전 10-14일 이내와 24시간 전에 실시한 2회의 임신 검사에서 음성이어야 하며 본 시험과 관련하여 다음의 기간 동안 신뢰할 수 있는 피임법 2가지를 동시에 사용하거나 이성 파트너와의 성관계를 완전히 금지해야 한다: 1) 임상시험 개시 이전 최소 28일 동안; 2) 임상시험 참여 기간 동안; 3) 투여 일시 중단 기간 동안; 및 4) 시험 치료 영구중단 후 최소 28일 동안. 신뢰할 수 있는 피임법 2가지는 레날리도마이드를 투여하는 동안 또는 투여 중단 후 6개월 이내에 임신 계획을 세우지 않은 상태에서 효과적인 피임법 1가지와 임신을 예방할 수 있는 또 다른 효과적인 피임법 1가지로 구성되어야 한다(부록에 임신예방 및 위험관리 프로그램 참고). 
(10) 외과적으로 불임 상태(즉, 정관절제술을 받음)일지라도 다음 기준을 만족하는 남성 환자: 
a. 시험 치료 기간 전체와 시험 치료 최종 투여 후 28일 내내 효과적인 차단 피임법을 사용한다는 데에 동의한 남성, 또는 
b. 이성과의 성관계를 완전히 금한다는 데에 동의한 남성, 
c. 그리고 레날리도마이드 임신예방 및 위험관리 프로그램 가이드라인을 준수하는 환자

(1) 원발성 아밀로이드증, Smoldering 다발골수종, 고립성 형질세포종, 미결정유의성 단일클론성 감마글로불린혈증(MGUS), 
(2) 이전에 다발성골수종으로 항암치료 받은 경우 
(3) 최근 5년 이내에 완치된 비흑색종피부암, 상피내 자궁경부암 (in situ carcinoma of cervix uteri)을 제외한 다른 암의 기왕력이 있는 환자 
(5) 말초신경병증 또는 신경병성 통증 grade 2 이상 (NCI-CTCAE version 5) 
(6) HIV 양성 
(7) 활동성 B형 또는 C형 간염 
(8) 조절되지 않는 당뇨병의 동반 
(9) 임상 시험 시작 전 4주 이내에 다른 임상 시험약을 복용하거나 임상시험 기구 사용에 참가한 경우. 단, 이 연구의 진행에 방해가 되지 않는 치료와 관계없는 임상 시험은 예외로 한다. 
10) 보르테조밉 및 이 약의 성분(붕소, 만니톨)에 대해 과민반응 (예: 맥관부종, 스티븐스-존스 증후군, 중독성 표피 괴사증 등)의 병력이 있는 환자 
11) 레날리도마이드 및 이 약의 성분에 과민반응의 병력이 있는 환자 
12) 덱사메타손 또는 이 약의 성분에 과민증 및 그 병력이 있는 환자 
13) 급성 미만성 침윤성 폐질환 환자 및 심장막병 환자 
14) 갈락토오스 불내성, Lapp 유당분해효소 결핍증 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 등의 유전적인 문제가 있는 환자 
15) 생백신 투여 환자 
16) 단순포진, 대상포진, 수두 환자 
17) 유효한 항균제가 없는 감염증, 전신 진균 감염증 환자

very good partial response (VGPR) 이상의 반응 획득률

관해유도요법 종료 후

약물 독성 및 부작용

관해유도요법 중

조혈모세포 채집의 양

관해유도요법 중 조혈모세포 채집시

완전 관해률

자가조혈모세포 이식 후

완전 관해률

공고요법 종료 후

전체생존률

공고요법 종료 후

무진행 생존률

공고요법 종료 후