투석하지 않는 4,5 단계 만성 신장질환자에서 빈혈은 흔한 합병증 중에 하나이고 기존 보고에 따르면 eGFR 0-15ml/min/1.73m2 인 만성 신장질환자에서 Hb <12g/dL의 빈도가 56.3 % 정도로 흔한 합병증이다. Erythropoietin (EPO) 는 신장에서 합성되어 골수에서의 미분화 세포의 자극을 통에 적혈구 생성을 유도하는 기능을 한다. 만성 신장질환에서의 빈혈의 중요한 병태생리로는 골수를 자극하는 물질인 EPO의 생성 부족에 따른 신장 원인성 빈혈로 EPO 의 생성이 부족하게 되어 혈색소의 감소에 따른 신호 관리의 문제이다. Erythropoiesis-stimulating agents (ESA) 는 만성 신장 질환자의 빈혈치료에서 20년 전에 승인이 된 이후에 가이드라인에서 권고하는 치료제이다. 하지만, 임상 연구에서 정상 또는 높은 혈색소 (Hb) 을 가지는 환자에서 안전성 문제가 제기되고 있다. 정상 혈색소를 가지는 투석하는 환자중에 심부전 및 허혈성 심장질환을 가지고 있는 환자에서 ESA 의 투여는 오히려 사망률을 올리는 결과를 가져온 연구도 있었다. 또한 CKD stage 3,4 를 대상으로 이러한 심장 질환의 증가가 높은 혈색소 때문인지 ESA 의 문제인지는 아직 논란의 여지가 있다. 실험동물 모델 연구에서는 EPO 가 nitric oxide (NO) 생성에 영향을 주고 내피기능에 호전을 주는 것으로 밝혀져 있다. Human endothelial cell lines 연구에서 EPO는 endothelial NO synthase 발현을 억제하고 NO 생성을 저해한다는 결과도 있다. 설치류를 대상으로 하는 연구에서는 EPO 의 투여가 내피세포에 끼치는 영향이 다양한데 이는 설치류 모델의 종류 및 내피 기능을 조사하는 대상 혈관에 따라 다른 결과를 보였다. 이러한 다양한 연구결과는 ESA 의 안전성, 효과, 대상 환자군에서 의문점을 야기 한다. Flow-mediated dilation(FMD)는 혈류의 증가에 따른 동맥혈관의 확장을 검사하는 검사로, 이러한 혈관 확장 반응은 내피세포의 기능을 반영하며, 임상에서 널리 사용되고 있다. 
이에 본 연구자는 ESA 를 2주 간격으로 12주간 투여 후 flow mediated dilation (FMD) 측정을 통해 내피세포기능을 측정하여 ESA가 내피세포 기능에 미치는 영향을 살펴보고자 한다.

조혈제 (mircera ) 용량 50mcg, 100mcg, 200mg, 횟수: 월1회, 기간 : 연구기간내, 주입 경로 : 피하주사
단일군으로 중재 그룹간 차이는 없음

상세내용

조혈제 (mircera ) 용량 50mcg, 100mcg, 200mg, 횟수: 월1회, 기간 : 연구기간내, 주입 경로 : 피하주사
단일군으로 중재 그룹간 차이는 없음

만성신부전 상태

① 만 20세 이상의 서면 동의서에 서명한 자 
② 투석을 하지 않는 만성 신장질환 stage 4,5 (GFR 10-30 ml/min/1.73m2) 의 환자
③ 혈중 혈색소 (Hb) < 10 mg/dL 미만인 자
④ 심장 수축 기능이 정상 ( LVEF > 55%)

①	최근 3개월 이내 조혈제를 투여한 병력
②	혈액 투석, 복막 투석을 시행 받거나 시행이 필요한 자
③	조절되지 않는 고혈압
④	예상 수명이 1년 미만인 자 
⑤	의미 있는 판막병 (중증의 대동맥판 협착증, 중증의 승모판 판막증) 으로 수술이 필요한 자
⑥	60일 이내에 급성 관상동맥 증후군의 증거가 있는 자
⑦	급성 심근염, 제한성 심근병증, 교착성 심근병증에 의한 심부전 환자
⑧	심각한 출혈을 동반한 빈혈 (Hb < 7mg/dL)
⑨	호흡곤란의 원인이 다른 질병에 의한 자 (예, 만성 폐쇄성 폐질환자)
⑩	의미 있는 부정맥 (심실세동, 심실 빈맥, 완전방실차단) 에 의한 심부전 환자
⑪	간 기능 이상 환자 (Total bilirubin > 3mg/dL, albumin < 2.8mg/dL)
⑫	임산부, 수유부
⑬	현재 다른 임상시험에 참여 중인 자

혈관내피세포의 기능 (Flow mediated dilation)

12주 시점

운동능력 (New York Heart Association class)

12주시점

본 연구에서는 적혈구 자극제(ESA) 투여 시 내피 개선 여부를 조사하였다.
방법: 이 단일 중심, 예상, 단일 팔 비교 연구는 비투석 CKD(4-5단계) 환자를 등록했다.
헤모글로빈 수치가 10g/dL 미만입니다. ESA 행정부는 신장병을 따랐다. 글로벌 결과 지침 개선. 제1차
종말점은 개별 환자에게 ESA 투여 후 유량 매개 확장의 변화였다. 보조 끝점은 다음과 같습니다.
6분간의 걷기 테스트 결과, 혈압, 뉴욕 심장 협회 클래스 및 심장 초음파 파라미터의 변화. 그
검사된 심장 초음파 파라미터에는 챔버 정량화, 도플러 파라미터, 수축기 및 확장기 기능이 포함됩니다.
매개 변수
결과: 당초 13명의 환자가 검진받았으나 심부전이나 자발적 금단 등으로 2명이 중단됐다. 매개된 평균 흐름
팽창 값은 10.59%(-1.36%±1.91%에서 11.95%±8.11%, P=.001) 크게 증가하였다. 심초음파
연구결과 좌심실 질량지수는 11.9g/m2(105.8±16.3에서 93.9±19.5g/m2, P=.006) 감소하였다.
좌심방 부피지수는 ESA 12µs 이후 10.8mL/m2(50.1±11.3에서 39.3±11.3mL/m2, P=.004) 감소하였다.
행정부. ESA 치료 전 및 후 6분 걷기 테스트 결과에는 유의미한 차이가 없었다. 유의사항 없음
부작용은 연구 기간 동안 관찰되었다.
결론: 이것은 ESA가 내피 기능 장애, 좌심실을 개선한다는 것을 증명하는 첫 번째 임상 연구입니다.
이러한 환자들의 심혈관 위험 감소에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.