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  • 상 태 : 등록
    • 최초제출일 : 2019/05/09
    • 검토/등록일 : 2019/05/15
    • 최종갱신일 : 2019/06/19
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1. 연구개요

연구개요
CRIS등록번호 KCT0003923 
연구고유번호 H-1712-158-912 
요약제목 신장이식 후 새로 생성된 공여자 특이 항체에 대한 고농도 면역글로불린과 리툭시맙 병합치료와 리툭시맙 단독치료의 효능 비교를 위한 무작위 공개 비교 임상시험 
연구제목 신장이식 후 새로 생성된 공여자 특이 항체에 대한 고농도 면역글로불린과 리툭시맙 병합치료와 리툭시맙 단독치료의 효능 비교를 위한 무작위 공개 비교 임상시험  
연구약어명 DSA-IVIG study 
식약처규제연구 예(Yes)
IND/IDE Protocol여부 아니오(No)
타등록시스템 등록여부 아니오(No)
타등록시스템/등록번호  
임상연구 요양급여
적용 신청 여부
신청 중(Submitted pending)

2. 임상연구윤리심의

임상연구윤리심의
승인상태 제출 후 승인(Submitted approval) 
승인번호 H-1712-158-912 
승인일 2018-02-07 
위원회명 서울의과대학/서울대학교병원 의학연구윤리심의위원회 
위원회주소 서울특별시 종로구 대학로 103 
위원회 전화번호 02-2072-0694 
자료모니터링위원회 아니오(No)  

3. 연구자

연구자정보
연구책임자  
성명 양재석 
직위 교수 
전화번호 02-2072-4128 
기관명 서울대학교병원 
연구실무담당자  
성명 구태연 
직위 연구교수 
전화번호 02-2072-4014 
기관명 서울대학교병원 
등록관리자  
성명 이은주 
직위 연구원 
전화번호 02-2072-4789 
기관명 서울대학교병원 

4. 연구현황

연구현황 정보
연구참여기관 다기관 (기관수 : 2)
전체연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2019-01-08 , 실제등록(Actual)
목표대상자 수 50 명
자료수집종료일 2020-06-30 , 예정(Anticipated)
연구종료일 2020-12-31 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 1
기관명 학교법인연세대학교의과대학세브란스병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2019-01-08 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 2
기관명 서울대학교병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2019-01-10 , 실제등록(Actual)

5. 연구비지원기관

연구비지원기관 정보
연구비지원기관 1   
기관명 (주)녹십자 
기관종류 제약회사 
연구과제번호  

6. 연구책임기관

연구책임기관 정보
연구책임기관 1   
기관명 서울대학교병원 
기관종류 의료기관 

7. 연구요약

연구요약 정보
연구요약 [연구 배경]
항체 매개성 거부반응에서 donor-specific antibody (DSA)의 존재는 이식신 생존에 나쁜 예후 인자로 알려져 있으며 이식신 부전의 주요한 원인이 된다. 또한 항체 매개성 거부반응을 진단받은 환자에서 DSA를 감소시킴으로써 이식신의 장기 생존을 가져올 수 있다는 보고가 늘어나고 있어 이식 후 DSA 모니터링이 보편화 되고 있다.
이식 후 모니터링 과정에서 이식 전에 없던 DSA가 생기는 경우를 확인하게 되었고, 이를 de novo DSA라고 한다. De novo DSA의 연간 발생 빈도는 5% 정도로 보고되며, 이식 당시에 DSA가 없던 환자의 약 11%에서 1년째 DSA가 생기고, 5년째에는 20% 정도로 그 빈도가 증가하는 것으로 보고 되었다.
특히 1년 이내에 생기는 de novo DSA가 이식신 소실과 깊은 연관이 있는 것으로 보고되고 있고, de novo DSA 발생 후 24% 환자에서 3년 내에 이식신 소실이 온다고 보고되었다. 이는 DSA가 염증 반응과 미세혈관 변화를 진행시켜 항체 매개성 거부반응을 일으키는 중요한 원인으로 작용하기 때문으로 생각되나 진행과정에 대해서는 아직 연구가 진행 중이다.
그럼에도 불구하고 de novo DSA가 있는 환자는 대부분 신장 기능은 정상적으로 유지되고 조직검사에서도 특별한 것은 보이지 않으나, de novo DSA가 있는 환자군에서 이식신 성적이 더 좋지 않으며 de novo DSA가 계속되면 거부반응 여부와 관계없이 장기 결과가 좋지 않은 것으로 보고되어 적극적으로 de novo DSA를 치료하는 것이 중요하다고 하겠다.
de novo DSA를 없애는 것이 쉽지 않기 때문에, 현재로서는 예방이 중요한 전략으로 부상되고 있다. 그러나 대부분의 연구가 감작된 환자의 신장이식을 위한 탈감작 치료, 혹은 만성 거부반응의 치료후 IVIG + rituximab 혹은 rituximab 투여 했을 때 de novo DSA의 감소를 확인한 것으로, de novo DSA의 예방적 치료만을 목적으로 해서 진행된 randomized controlled study는 아직 없는 상태이다.

[연구목적 ]
공여자 특이항체 (de novo donor-specific antibody (DSA))를 가지고 있으나 항체매개성 거부반응은 없는 환자에서 고농도 면역글로불린과 리툭시맙 혹은 리툭시맙 단독을 예방적으로 투여하여 de novo DSA 감소 및 이로 인해 발생하는 급성 및 만성 항체 매개성 거부반응 발생 감소를 비교함으로써 효과적인 예방법을 개발하여 이식 신기능을 유지하여 성공적인 신장이식을 유지할 수 있도록 한다.

[연구 가설 ]
전세계적으로도 de novo DSA에 대한 예방적 치료 효과에 대해 잘 디자인된 대조군 연구가 거의 없는 상태임. 그 중에서는 고도감작 환자에서 IVIG 단독 치료가 de novo DSA 발생을 줄였다고 보고되었고, 항체매개성 거부반응 환자에서 리툭시맙/IVIG 병합 치료 후 de novo DSA 발생이 IVIG 단독 치료보다 적다는 것이 보고되었음. 또한 국내 신장 이식 환자들에서 이식 후 신기능 유지와 밀접한 관계가 있는 de novo DSA의 발생률에 대한 보고는 있으나 de novo DSA가 발생 예방적 치료 효과에 대한 연구가 없는 상태임. 이에 우리나라 신장이식 환자 중 de novo DSA가 확인되었고 안정적인 신기능을 유지하고 있는 환자들에 대한 효과적인 예방적 치료법을 발굴하여 장기적으로 이식신 기능을 유지하고자 함.

[연구 방법 및 계획]
연구 등록 기준에 해당되는 환자들 중 연구 참여에 동의한 환자들을 무작위 배정하여, 고농도 면역글로불린(IVIG)과 rituximab 병합요법군을 시험군(n=25), rituximab 단독치료군을 대조군(n=25)으로 1:1 배정한다. 예방적 치료 후 이식신 기능 및 de novo DSA titer(MFI)를 1년 동안 정기 감시한다. de novo DSA에 대해 예방적 치료를 받은 시험군과 대조군에서 치료 후 이식신 기능을 비교하고, 예방적 치료 후 de novo DSA titer 호전 여부, 이식신 생존율 및 환자 생존율, 급성 거부반응 발생율 등을 비교 분석한다.  

8. 연구설계

연구설계 정보
연구종류 중재연구(Interventional Study) 
연구목적 예방(Prevention)    
임상시험단계 Phase4 
중재모형 평행설계(Parallel)    
눈가림 사용안함(Open) 
배정 무작위배정(RCT) 
중재종류 의약품(Drug)    
중재 상세설명 연구 등록 기준에 해당되는 환자들 중 연구 참여에 동의한 환자들을 대상으로 약물을 투여한다.
- 연구 대상 환자들에게는 아이비글로불린에스엔(IVIG)(녹십자 제공)과 맙세라(rituximab)(연구비에서 제공) 무상으로 공급한다
- 시험군과 대조군 모두 투약 0일에 맙세라(rituximab)를 375 mg/m2 (최대 500 mg)의 용량으로 투여한다. 다음으로 시험군만 투약 0일에 맙세라(rituximab) 주사 완료 후 아이비글로불린에스엔(IVIG))를 2g/kg의 용량으로 투여한다.

[Intravenous immunoglobulin]
1. 투여방법
직접 정맥주사시 초기 30분 동안은 0.01~0.02ml/kg/min으로 투여하고 환자의 상태에 이상이 없으면 0.06ml/kg/min까지 점차적으로 투여 속도를 증가할 수 있음. 투여 후 환자의 상태를 관찰하고 만약 투여 속도 증가로 환자의 상태에 이상이 발생할 경우 즉시 투여 속도를 줄이거나 증상이 호전될 때까지 투여를 중단함.

2. 총 투여용량 : 2g/kg
3. 투여 경로 : intravenous infusion
4. 투여 횟수: 1회
5. 투여 기간: 1일

[Rituximab]
1. 투여방법
희석하여 별도의 전용관을 사용하여 정맥 점적 주입함.
투여 30-60분 전에 해열제(아세트아미노펜 등) 및 항히스타민제 (디펜히드라민 등)를 투여하여야 함.
초기 주입 속도는 50ml/hr가 권장되며 30분마다 50mg/hr씩 속도를 높여 최고 400mg/hr까지 가능.
첫 투여 이후에는 100mg/hr 로 시작하여 30분마다 100m/hr씩 속도를 높여 최고 400mg/hr까지 가능.

2. 총투여용량 : 375mg/m2 12,15 (최대 500mg)
3. 투여 경로 : intravenous infusion
4. 투여 횟수: 1회
5. 투여 기간: 1일  
중재군 수
중재군 1 중재군명 맙세라 (리툭시맙)+ 아이비 글로브린 에스엔 
목표대상자 수 25 명
중재군유형 시험군(Experimental) 
상세내용 [Rituximab] 1. 투여방법 희석하여 별도의 전용관을 사용하여 정맥 점적 주입함. 투여 30-60분 전에 해열제(아세트아미노펜 등) 및 항히스타민제 (디펜히드라민 등)를 투여하여야 함. 초기 주입 속도는 50ml/hr가 권장되며 30분마다 50mg/hr씩 속도를 높여 최고 400mg/hr까지 가능. 첫 투여 이후에는 100mg/hr 로 시작하여 30분마다 100m/hr씩 속도를 높여 최고 400mg/hr까지 가능. 2. 총투여용량 : 375mg/m2 12,15 (최대 500mg) 3. 투여 경로 : intravenous infusion 4. 투여 횟수: 1회 5. 투여 기간: 1일 [Intravenous immunoglobulin] 1. 투여방법 직접 정맥주사시 초기 30분 동안은 0.01~0.02ml/kg/min으로 투여하고 환자의 상태에 이상이 없으면 0.06ml/kg/min까지 점차적으로 투여 속도를 증가할 수 있음. 투여 후 환자의 상태를 관찰하고 만약 투여 속도 증가로 환자의 상태에 이상이 발생할 경우 즉시 투여 속도를 줄이거나 증상이 호전될 때까지 투여를 중단함. 2. 총 투여용량 : 2g/kg 3. 투여 경로 : intravenous infusion 4. 투여 횟수: 1회 5. 투여 기간: 1일 
중재군 2 중재군명 맙세라 (리툭시맙) 
목표대상자 수 25 명
중재군유형 활성 대조군(Active comparator) 
상세내용 [Rituximab] 1. 투여방법 희석하여 별도의 전용관을 사용하여 정맥 점적 주입함. 투여 30-60분 전에 해열제(아세트아미노펜 등) 및 항히스타민제 (디펜히드라민 등)를 투여하여야 함. 초기 주입 속도는 50ml/hr가 권장되며 30분마다 50mg/hr씩 속도를 높여 최고 400mg/hr까지 가능. 첫 투여 이후에는 100mg/hr 로 시작하여 30분마다 100m/hr씩 속도를 높여 최고 400mg/hr까지 가능. 2. 총투여용량 : 375mg/m2 12,15 (최대 500mg) 3. 투여 경로 : intravenous infusion 4. 투여 횟수: 1회 5. 투여 기간: 1일 

9. 대상자선정기준

대상자선정기준 정보
연구대상 상태/질환 * 비뇨생식기계통의 질환
 신장이식환자
희귀질환 여부 아니오(No)
대상자 포함기준 성별 둘다(Both) 
연령 19 세(Year) ~ No Limit
설명 신장 이식 후 DR 또는 DQ에 대한 DSA가 확인된 환자 중 다음 기준에 해당하는 환자를 대상으로 연구를 진행한다
①만 19세 이상의 남녀 환자
②스크리닝 당시 CKD-EPI 공식으로 계산한 eGFR 20 ml/min 이상인 환자 중 eGFR이 최근 3개월 사이 20% 이상 악화되지 않은 환자
③최근 3개월 이내 조직 검사를 시행한 경우에는 Gr-I 이상의 acute T cell mediated rejection이나 acute antibody-mediated rejection이 없는 환자
④DR이나 DQ에 대한 DSA의 peak MFI가 1,000 이상인 경우
⑤서면 동의서 작성에 동의한 환자  
대상자 제외기준 - 다음의 기준 중 하나라도 포함된 경우에는 제외한다.
①만 18세 이하 소아 환자
②다장기 동시 이식 환자
③면역억제제로 타크로리무스를 복용 중이지 않은 환자
④Rituximab에 심한 알레르기 혹은 아나필락양 반응이 있는 경우
⑤HIV 항체 양성 환자
⑥감염 현증으로 치료 중인 환자 (세균, 진균, 바이러스, 결핵균 포함) 혹은 최근 4주 내에 주사제의 항생제 치료를 받은 병력이 있는 환자
⑦임신 중 혹은 수유 중인 환자
⑧최근 6개월 내 약물, 알코올 오남용 병력이 있는 환자
⑨최근 5년내 고형장기의 악성종양으로 치료를 받은 환자 (피부암 포함)
⑩정신과 치료 병력 (주요 우울증, 조울증, 정신분열병, 인격장애 등)
⑪혈액 검사상 이상 소견: Hb < 7g/dL, Platelet < 1x10^5/mm3, AST/ALT > 80IU
⑫본 연구에 참여를 원하지 않는 환자  
건강인 참여 여부 아니오(No)

10. 결과변수

결과변수 정보
주요결과변수 유형 유효성(Efficacy) 
주요결과변수 1 
평가항목 치료 3개월 후 delta DSA MFI sum: 치료 전후 DSA MFI 합의 변화(두 군 사이에 delta DSA MFI 값 평균의 차이가 0을 초과하는지 검정) 
평가시기 치료 3개월후 
보조결과변수 1 
평가항목 치료 1년 후 DSA MFI( 추적 검사 중 DSA 의 변화), 치료 3개월 & 1년 후 CKD-EPI로 산출한 estimated glomerular filtration rate 의 변화, 추적관찰 중 발생하는 항체 매개성 거부반응발생 
평가시기 치료 3개월후/ 1년후 

11. 연구결과 및 발표

연구결과 및 발표 정보
연구결과 등록유형 아니오(No)

12. 연구데이터 공유(익명화된 연구대상자 데이터)

연구데이터 공유 정보
결과 공유 계획 미정(Undecided) 
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