연구배경
1. 심방세동 환자는 정상인에 비하여 뇌졸중, 전신 색전증 등의 색전혈전증 위험도가 5배이다. 심방세동 환자에서 색전혈전증 예방을 위하여 위험도에 따라 반드시 항응고요법을 시행해야 함.
2. 미국 및 유럽 심방세동 진료 지침은 와파린을 이용한 항응고요법을 시행할 때 프로트롬빈 시간 국제 표준 비율을 2.0-3.0으로 맞추도록 권고하고 있음.
3. 심방세동 환자에서 뇌졸중 예방을 위해 와파린을 이용하여 표준 강도 항응고요법(INR 2.0-3.0)을 시행할 때, 동양인은 서양인에 비하여 뇌졸중 및 주요 출혈 위험도가 높음.
4. 와파린으로 항응고요법을 시행할 때, 동양인에서 서양인에 비해 뇌출혈을 비롯한 주요 출혈 위험이 높은 것은 유전적 차이에 기인함.
5. 높은 뇌졸중 위험도를 가진 심방 세동 환자는 출혈위험 또한 매우 높다. 출혈 위험도를 나타내는 HAS-BLED 점수에서는 3점 이상을 고출혈 위험도로 평가하고 있으며 높은 출혈 경향은 항응고제의 사용을 꺼리게 만듬. 
6. 와파린과 에독사반의 효율성과 안전성을 비교한 연구(ENGAGE 48)에서는 에독사반이 와파린에 비해서 주요 출혈의 합병증이 낮음을 보여주었다. 또한 아시안 하위 연구에서는 아시아 심방세동 환자에서 저용량 에독사반은 와파린과 비슷한 뇌졸중 예방 효과를, 정량 에독사반에서는 와파린보다 우수한 뇌졸증 예방 효과를 보여주었다. 두가지 용량 모두에서 주요출혈 위험도는 낮았음.
7. 일부 후향적 연구에서 출혈 위험도가 높은 고위험도의 색전 위험성을 가진 심방세동 환자에서 에독사반이 와파린에 비해서 출혈위험도에서 안전함을 보여주었음.

연구필요성
○ 심방세동 환자는 색전혈전증 예방을 위하여 위험도에 따라 반드시 항응고요법이 필요하지만, 미국 및 유럽의 치료 지침과 같은 아시아 지역인 일본의 치료 지침에는 차이가 있음 
○ 많은 임상의들은 항응고제의 사용시에 출혈위험도를 함께 고려한다. 출혈 합병증의 위험은 항응고제 사용을 저해하는 요인이며, 출혈 합병증의 발생은 심방세동 환자에서 항응고 요법을 중단시키는 흔한 원인임.  
○ 높은 뇌졸중 위험도를 가진 심방 세동 환자는 출혈위험 또한 매우 높다. 출혈 위험도를 나타내는 HAS-BLED 점수에서는 3점 이상을 고출혈 위험도로 평가하고 있으며 높은 출혈 경향은 항응고제의 사용을 꺼리게 만듬.
○ 에독사반은 경구용, 가역성 직접 Xa 억제제중 하나로 무작위 연구에서 와파린에 비해서 뇌졸중및 전신 색전증의 예방 효과가 비슷하였으며, 주요 출혈 사건은 유의하게 감소시켰음.
○ 서양의 진료지침을 보면 저용량 에독사반은 와파린보다 열등한 연구 결과를 보였으나 최근 동양에서 시행된 한 연구에서는 저용량 에독사반은 와파린과 비슷한 효과를 보였으며, 주요 출혈의 위험성이 유의하게 낮았다. 서양인과 동양인의 인종적 차별이 있기 때문에 출혈 위험이 높은 한국인 비판막성 심방 세동 환자에서 비교적 안전하다고 알려진 에독사반의 안전성 및 효율성을 비교할 필요가 있음.

연구의 기대효과
○ 항응고요법이 필요한 높은 출혈 위험을 가진 심방세동 환자에서 에독사반의 안전성 및 효율성을 입증함.
○ 유럽과 미국의 심방세동 치료 지침과 다른 아시아인, 특히 한국인에 대한 차별성을 부여할 수 있음.

연구목적
○ 항응고요법이 필요한 높은 출혈 위험을 가진 한국인 심방세동 환자에서 에독사반을 이용하여 와파린에 대비하여 안전성 및 효율성을 비교함.

임상시험 진행
○ 환자군 선별 및 무작위배정은 임상 시험 시작 후 2년간 진행하여 환자 등록 완료함.
○ 등록된 환자들은 1~3개월 간격으로 주요 출혈 사례 및 색전 혈전증 사례를 2년동안 추적 관찰함.  
  ① Visit 0 (day 0) : 대상 환자군 선별, 선정 및 제외 기준 확인, 기본 혈액 검사, 심전도, 경흉부 심초음파도 시행 (단, 과거의 혈액 검사, 심전도, 경흉부 심초음파도 결과가 있는 경우 연구자의 판단에 따라 생략 가능함)
  ② Visit 1 ~8 : 추적 검사 및 유효성, 안전성 확인
      프로트롬빈 시간을 확인하여 시험군에 맞게 와파린 용량을 결정함

임상시험에 사용되는 의약품
에독사반 30mg, 에독사반 60mg, 와파린 2mg, 와파린 5mg
1일 1회, 24개월동안 경구투여

○ 두 군간의 비교 임상 시험으로 출혈 고위험군 심방세동환자에서 에독사반을 사용한 시험군(에독사반 군)과 항응고수준 트롬빈 시간 국제 표준 비율 2.0-3.0으로 조정한 대조군(와파린 군)의 뇌졸중을 포함한 전신색전증과 주요출혈과 사망을 합친 주요 심뇌혈관사건의 차이를 비교하고자 함.
○ 항응고 요법이 필요한 출혈 위험이 높은 비판막성 심방세동을 진단받은 한국인 환자에게 1:1 무작위 배정을 통하여 에독사반 군과 와파린 군으로 배정하여 24개월간 추적 관찰함.

상세내용

에독사반 30mg, 에독사반 60mg
1일 1회, 24개월동안 경구투여
(다음과 같은 3가지의 1경우에 에독사반 30mg을 사용함:
1. 중증도의 신부전
2. 체중 60kg 미만
3. P-gp inhibitor과 같은 약물을 함께 복용하는 경우

상세내용

와파린 2mg, 와파린 5mg
1일 1회, 24개월동안 경구투여
(와파린은 international normalized ratio(INR) 2.0-3.0에 맞추어서 용량을 조절할수 있음)

심방세동

1. 18세 이상의 환자
2. 심방세동이 최근 1년 이내에 심전도, 홀터, 심장내 기구 등에 의해 증명된 환자
3. CHA2DS2-VASc score ≥ 2점 이상의 색전증성 뇌졸중 고위험군 환자
4. HAS BLED score ≥ 3점 이상의 출혈 고위험군 환자
5. 임상시험에 참여할 것을 자발적으로 서면 동의한 환자

1. 가역적 원인에 의한 심방세동 환자
2. 판막성 심방세동 환자(중증도 이상의 승모판막 협착증 및 인공판막 환자)
3. 만성 신부전 환자(Creatinine clearance < 15 ml/min) 또는 인공투석 환자
4. 와파린 주성분 또는 구성성분에 과민반응이 있는 환자
5. 에독사반의 주성분 또는 구성성분에 과민반응이 있는 환자
6. 와파린과 병용금지 약물을 복용중인 피험자
7. 혈액응고장애 및 임상적으로 유의한 출혈 위험성과 관련된 간질환 환자, 중증 간장애 환자
8. 미성년자, 노인, 임산부, 가임여성
9. 다음의 질환으로 출혈 위험성이 증가된 환자
 ㄱ. 최근의 위장관 궤양으로 인한 출혈 병력
 ㄴ. 최근의 두개내 또는 뇌내 출혈 병력
 ㄷ. 척수내 또는 뇌내 혈관 이상
 ㄹ. 최근의 뇌 또는 척수 손상
 ㅁ. 최근의 뇌, 척수 또는 안과 수술 병력
 ㅂ. 식도정맥류가 있거나 의심되는 경우
 ㅅ. 동정맥 기형
 ㅇ. 혈관성 동맥류가 있는 경우
 ㅈ. 출혈 위험이 높은 악성 종양이 있는 경우
10. 다른 항응고제와 병용치료: 미분획헤파린(unfractionated heparin, UFH), 저분자량 헤파린(에녹사파린, 달테파린 등), 헤파린 유도체(폰다파리눅스 등), 경구용 항응고제(와파린, 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반 등) 등의 다른 항응고제와 병용 치료하는 경우. 단, 이 양과 서로 전환하는 경우나 미분획 헤파린 (UFH)를 개방 중심 정맥 또는 동맥 카테터(open central venous or arterial catheter)를 유지하기 위해 투여하는 경우는 제외함
11. 조절되지 않는 중증의 고혈압 환자
12. 혈역학적으로 불안정하거나 혈전용해술 또는 폐동맥색전제거술을 받아야 하는 폐색전증 환자

새로 발생하는 뇌졸중 및 전신색전증, 주요출혈, 모든 원인에 의한 사망

무작위 배정 24개월 후 추적 검사를 완료한 경우

새로 발생나는 뇌졸중, 전신색전증, 모든 원인에 의한 사망

무작위 배정 24개월 후 추적 검사를 완료한 경우