* 임상시험 파트 1의 일차 목표
블록 1에서 midostaurin 치료를 시작한 후부터 블록 2를 종료할 때까지 블록 1에서 용량-제한 독성 (DLT)의 발생을 측정하여, 새로 진단된 FLT3-돌연변이 AML이 있는 소아 환자에서 midostaurin과 화학요법의 순차적 병용에 이어서 12 주기 (각 주기에 28일)의 midostaurin 공고-후 요법의 권장 제2상 용량 (RP2D)을 결정. RP2D는 블록 1에서 DLT 및 블록 2와 그 이후의 용량 결정 세트에서 기타 안전성, 내약성 및 임상검사실 데이터를 토대로 결정한다. 
* 임상시험 파트 2의 일차 목표
● (미국 이외의 국가): 새로 진단된 FLT3-돌연변이 AML이 있는 소아 환자에서 (모든 환자가 적어도 24개월의 추적조사를 완료한 후) midostaurin과 화학요법의 순차적 병용에 이어서 12 주기 (각 주기에 28일)의 midostaurin 공고-후 요법의 24개월째에 무사건 생존 (EFS) 비율을 측정하여 조혈모세포 이식 (HSCT) 시점에 중도절단하지 않은 유효성을 평가. 
● (미국): 모든 환자가 적어도 24개월의 추적조사를 완료한 후 화학요법과 병용한 midostaurin의 안전성 및 내약성을 평가. 

* 연구 설계
이 시험은 FLT3-ITD 돌연변이 (돌연변이/야생형 신호 비 ≥ 0.05의 존재를 기준으로, 중합효소 연쇄반응 (PCR)에 의해 확인) 및/또는 FLT3-TKD 돌연변이 (≥ 0.05의 돌연변이/야생형 신호 비의 존재를 기준으로 PCR에 의해, 또는 차세대 서열분석 NGS에 의해 확인)가 있는 이전에 치료 받지 않은 FLT3-돌연변이 급성 골수성 백혈병 (AML)이 있는 3개월 - < 18세의 소아 환자에서 5회 치료 블록 동안 순차적 midostaurin 요법과 표준 유도 및 공고 화학요법에 이어서 12 주기 동안 단일 제제 midostaurin 공고-후 요법으로 1일 2회 경구 midostaurin (PKC412)을 평가하기 위한 라벨 공개, 다기관, 단일군 임상시험이다. 임상시험은 RP2D를 결정하기 위한 파트 1과 RP2D에서 나머지 환자를 등록하기 위한 파트 2의 두 파트로 구성된다. 전체적으로, 전 세계 약 20-40개 시험기관에서 임상시험의 파트 1과 파트 2를 포함하여 최소 52명의 환자에게 투여할 것이다. 한국의 목표 대상자수는 4명이다. 임상시험은 RP2D에서 3개월 - < 10세 사이의 환자 최소 12명과 ≥ 10세 - < 18세 사이의 환자 최소 15명을 치료할 것이다.

-FLT3 돌연변이의 존재가 결정되고 환자가 모든 임상시험 적합성 요건을 충족하면, 환자는 유도 블록 1 치료의 일부로서 현지 화학요법의 최종 투여를 완료한 지 24시간 이후이지만 48시간 이내에 midostaurin 치료를 시작한다. 
-임상시험의 파트 1 또는 파트 2에서 치료 받는 환자는 유도, 공고, 공고-후 및 임상시험의 치료 추적조사기에서 동일한 치료 요법과 임상시험 평가를 따른다. 
-3명의 첫 번째 코호트에서, 환자는 30 mg/m2 bid로 투여된 순차적인 midostaurin을 투여 받는다. 만약 블록 1 에서 관찰된 DLT 비율 및 독성으로 측정하여 30 mg/m2 bid midostaurin 용량 수준이 충분히 내약성이 있다면, 3명의 코호트에서 추가 환자들은 60 mg/m2 bid로 midostaurin을 투여 받으며, 이는 이 임상시험에서 평가하게 될 최고 용량이다. 그런 다음 RP2D 결정은 BHRLM에 의해 결정된 MTD, 유도 요법의 블록 2에서 얻은 DLT 정보, 그리고 블록 2와 그 이후의 기타 안전성 및 내약성 데이터로 구성된다. RP2D가 결정되면, RP2D에서 임상시험의 파트 2에 환자를 등록한다. 
-스크리닝 단계: 환자는 제1일에 현지 유도 화학요법으로 치료를 시작하며, FLT3 결과 및 임상시험 적합성 기준이 확인된 후에 midostaurin을 투여 받기에 적합할 것이다. 
-유도 단계: 두 블록의 관해 유도 요법을 받는다. 블록 1에서 골수 시료를 평가하여 관해 상태가 결정된 후에, 환자는 제8-21일에 순차적 midostaurin 치료와 함께 블록 2 FLADx 화학요법을 투여 받는다. 블록 2 치료는 혈구 수 회복 후에, 블록 1에서 midostaurin을 완료한 후 ≥ 2일에 시작된다. 
-공고 단계: 두 블록의 유도 요법 후에 관해 및 조혈기능 회복에 도달한 환자는 공고 요법으로 진행한다. 블록 3은 제8-21일에 순차적 midostaurin 치료와 함께 HAM 화학요법으로 구성된다. 조혈기능 회복과 함께 블록 4 전에 지속적 CR을 나타내는 환자는 블록 4로 진행한다. 블록 3 종료 시에 질병이 재발한 환자는 임상시험 치료를 중단한다. 블록 4는 제8-21일에 순차적 midostaurin 치료와 함께 HA3E 화학요법으로 구성된다. 조혈기능 회복과 함께 블록 5 전에 지속적 CR을 나타내는 환자는 블록 5로 진행한다. 블록 4 종료 시에 질병이 재발한 환자는 임상시험 치료를 중단한다. 블록 5에서, 조혈기능 회복을 보이며 블록 4 이후에 지속적 관해 상태인 환자는 제8-21일에 순차적 midostaurin 치료와 함께 제1-3일에 고용량 cytarabine을 투여 받는다. 
-공고-후 단계: 공고 요법의 최종 블록 후 조혈기능 회복 이후에, 환자는 RP2D로 12 주기(28일/주기)의 지속적인 midostaurin 1일 2회 요법을 투여 받는다. 언제든 CR/수정 CRi에 도달한 후 HSCT를 받은 환자는 12 주기 동안 공고-후 midostaurin 요법을 투여 받을 수 있다. 
-추적조사 단계

상세내용

-FLT3 돌연변이의 존재가 결정되고 환자가 모든 임상시험 적합성 요건을 충족하면, 환자는 유도 블록 1 치료의 일부로서 현지 화학요법의 최종 투여를 완료한 지 24시간 이후이지만 48시간 이내에 midostaurin 치료를 시작한다. 
-임상시험의 파트 1 또는 파트 2에서 치료 받는 환자는 유도, 공고, 공고-후 및 임상시험의 치료 추적조사기에서 동일한 치료 요법과 임상시험 평가를 따른다. 
-3명의 첫 번째 코호트에서, 환자는 30 mg/m2 bid로 투여된 순차적인 midostaurin을 투여 받는다. 만약 블록 1 에서 관찰된 DLT 비율 및 독성으로 측정하여 30 mg/m2 bid midostaurin 용량 수준이 충분히 내약성이 있다면, 3명의 코호트에서 추가 환자들은 60 mg/m2 bid로 midostaurin을 투여 받으며, 이는 이 임상시험에서 평가하게 될 최고 용량이다. 그런 다음 RP2D 결정은 BHRLM에 의해 결정된 MTD, 유도 요법의 블록 2에서 얻은 DLT 정보, 그리고 블록 2와 그 이후의 기타 안전성 및 내약성 데이터로 구성된다. RP2D가 결정되면, RP2D에서 임상시험의 파트 2에 환자를 등록한다. 
-스크리닝 단계: 환자는 제1일에 현지 유도 화학요법으로 치료를 시작하며, FLT3 결과 및 임상시험 적합성 기준이 확인된 후에 midostaurin을 투여 받기에 적합할 것이다. 
-유도 단계: 두 블록의 관해 유도 요법을 받는다. 블록 1에서 골수 시료를 평가하여 관해 상태가 결정된 후에, 환자는 제8-21일에 순차적 midostaurin 치료와 함께 블록 2 FLADx 화학요법을 투여 받는다. 블록 2 치료는 혈구 수 회복 후에, 블록 1에서 midostaurin을 완료한 후 ≥ 2일에 시작된다. 
-공고 단계: 두 블록의 유도 요법 후에 관해 및 조혈기능 회복에 도달한 환자는 공고 요법으로 진행한다. 블록 3은 제8-21일에 순차적 midostaurin 치료와 함께 HAM 화학요법으로 구성된다. 조혈기능 회복과 함께 블록 4 전에 지속적 CR을 나타내는 환자는 블록 4로 진행한다. 블록 3 종료 시에 질병이 재발한 환자는 임상시험 치료를 중단한다. 블록 4는 제8-21일에 순차적 midostaurin 치료와 함께 HA3E 화학요법으로 구성된다. 조혈기능 회복과 함께 블록 5 전에 지속적 CR을 나타내는 환자는 블록 5로 진행한다. 블록 4 종료 시에 질병이 재발한 환자는 임상시험 치료를 중단한다. 블록 5에서, 조혈기능 회복을 보이며 블록 4 이후에 지속적 관해 상태인 환자는 제8-21일에 순차적 midostaurin 치료와 함께 제1-3일에 고용량 cytarabine을 투여 받는다. 
-공고-후 단계: 공고 요법의 최종 블록 후 조혈기능 회복 이후에, 환자는 RP2D로 12 주기(28일/주기)의 지속적인 midostaurin 1일 2회 요법을 투여 받는다. 언제든 CR/수정 CRi에 도달한 후 HSCT를 받은 환자는 12 주기 동안 공고-후 midostaurin 요법을 투여 받을 수 있다. 
-추적조사 단계

치료 받지 않은 FLT3-돌연변이 급성 골수성 백혈병 (AML)이 있는 소아

1. WHO 2016 기준에 따라 이전에 치료 받지 않은 새로운 AML의 진단이 기록됨. 시험자의 재량에 따라 임상적으로 필요할 경우에, 환자는 블록 1에서 투여하는 첫 번째 화학요법 용량 전에 최대 7일간 hydroxyurea 또는 저용량 cytarabine 요법을 투여 받았을 수 있다. 척수강내 화학요법의 투여는 초기 진단적 요추 천자의 일환으로 또는 그 이후에 현지 표준 진료 (SOC)에 따라 투여 시 임상시험 치료를 투여 받기 전에 허용된다. 환자는 FLT3 분석 결과를 기다리는 동안 블록 1의 일부로서 첫 번째 현지 유도 화학요법을 시작할 수 있다. 2. Midostaurin 최초 투여 전에 결과가 입수된 FLT3 돌연변이의 존재: ● ≥ 0.05의 돌연변이/야생형 신호 비를 기준으로 PCR에 의해 결정된 막근접 내부 일렬 중복 (ITD) ● 및/또는 PCR (돌연변이/야생형 신호 비 ≥ 0.05) 또는 NGS에 의해 결정된 티로신 키나제 영역 (TKD) 돌연변이 3. 예상 생존이 >12주인 3개월부터 18세 미만까지의 환자. 4. Lansky 또는 Karnofsky 수행 상태 ≥ 60인 환자. 1세부터 16세까지 환자에 대해서는 Lansky 수행 상태를 사용하고, ≥ 16세 환자에 대해서는 Karnofsky 수행 상태를 사용한다.
5. 적절한 장기 기능을 나타내는 다음의 임상검사실 수치를 보이는 환자: ● 아스파라진산 아미노기전이효소 (AST) 및 알라닌 아미노기전이효소 (ALT) ≤ 3 x 정상 상한 (ULN) ● 고립성 길버트 증후군으로 인한 고빌리루빈혈증의 경우를 제외하고, 혈청 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN ● Schwartz and Work 2009의 “병상 공식”에 근거하여 추정 크레아티닌 청소율 ≥ 30 mL/min. 6. 부모나 법적 보호자 및/또는 환자는 임상시험 관련 스크리닝 절차를 실시하기 전에 현지 법률 및 규정에 따라 서면 시험대상자 동의를 제공한다.

1. 다음의 종양학적 진단 중 어느 것이든 있는 환자는 적합하지 않다: a) 병발성 악성 종양, 소아 골수단구성 백혈병 (JMML), 필라델피아 염색체 또는 bcr-abl1 양성 AML, 양표현형 또는 양계통성 급성 백혈병, 다운증후군과 관련된 급성 골수성 백혈병 (AML-DS), 골수 이형성증이나 다른 선행 혈액 종양에서 발생한 급성 골수성 백혈병 또는 치료-관련 골수성 신생물. b) 증상성 백혈병성 CNS 침범이 있는 환자. c) 고립성 골수외 백혈병, 이차성 AML 및 MDS가 있는 환자. d) 급성 전골수구성 백혈병 (APL)이 있는 환자. 2. 백혈병에 대한 이전 화학요법, 방사선 또는 다른 모든 치료, 또는 이전의 동종, 동계 또는 자가 골수 또는 조혈모세포 이식; 그러나 시험자의 재량에 따라 임상적으로 필요할 경우에, 환자는 블록 1에서 화학요법의 초회 용량 투여 전에 최대 7일간 hydroxyurea 또는 저용량 cytarabine 요법을 투여 받았을 수 있다. 척수강내 화학요법의 투여는 초기 진단적 요추 천자의 일환으로 또는 그 이후에 현지 표준 진료 (SOC)에 따라 투여 시 임상시험 치료를 투여 받기 전에 허용된다. 3. 임상시험 치료를 시작하기 전에 30일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 시험용 제제를 투여 받은 환자. 4. FLT3 억제제 (sorafenib, lestaurtinib 및 quizartinib 포함)로 선행 치료를 받은 환자. 5. 임상시험용 의약품을 투여하는 동안 강력한 CYP3A4/5 효소 유도 약물 또는 강력한 CYP3A4/5 효소 유도 생약 보충제를 사용하는 환자. 6. 임상시험 치료를 시작하기 전 14일 이내에 중심정맥 카테터 삽입 또는 기타 경미한 절차 (예: 피부 또는 골수 생검)를 제외하고 모든 외과적 절차를 받은 환자. 7. 임상시험 참여를 위태롭게 할 수 있는 기타 알려진 질병 또는 병발성 중증 및/또는 조절되지 않는 의학적 상태 (예: 울혈성 심부전을 포함한 심혈관 질환 또는 조절되지 않는 활성 감염)가 있는 환자. 8. 치료를 요하는 유의한 세균, 진균, 바이러스 또는 기생충 감염을 포함하여 임상적으로 활성상태인 조절되지 않는 감염의 존재. 감염은 적절한 요법을 개시하여 스크리닝 시점에 진행의 증후가 존재하지 않으면 조절된 것으로 간주한다. 9. 판코니 빈혈, 슈바크만 증후군, 다른 모든 알려진 골수 부전 증후군 또는 체질성 21번 삼염색체성이나 체질성 21번 삼염색체 섞임증이 있는 환자. 10. Midostaurin의 흡수를 유의하게 변경시킬 수 있는 알려진 위장관 (GI) 기능 장애 또는 GI 질환. 11. 사람 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 또는 활성 바이러스 간염의 확인된 진단이 알려진 경우. 12. MUGA 스캔 또는 심초음파로 측정하여, 좌심실 단축 분율 < 27%. 13. 체중이 2.5 kg 미만인 환자. 14. 다음을 포함하여, 비정상적인 심전도 (ECG) 소견: ● 스크리닝에서 또는 임상시험용 의약품의 최초 투여 전에 QTcF ≥ 450 msec
(> 12세 여아의 경우: QTcF ≥ 460 msec), PR ≥ 200 msec 또는 QRS 복합체 ≥ 110 msec. ● 임상적으로 관련된 심장 전도 이상. ● 임상적으로 관련된 형태학적 이상. ● 임상적으로 관련된 ST/T 파 이상. ● 임상적으로 관련된 심방 또는 심실 부정맥. 15. 임신 또는 수유 중인 (젖을 먹이는) 여성. 16. 투여 도중 및 투약 중단 후 적어도 4개월 동안 금욕에 동의하지 않거나, 또는 성생활을 하는 경우라면 피임법의 사용에 동의하지 않는 가임기 (예: 월경 중) 여성 환자 (7.2.2.7.6 장에서 정의). 고효율의 피임법에는 다음이 포함된다: ● 완전한 금욕 (시험대상자가 선호하고 평소 생활 방식과 일치하는 경우). 주기적 금욕 (예: 달력법, 배란법, 증상체온법, 배란후법) 및 체외사정은 허용되는 피임법이 아니다. ● 임상시험 치료 투여로부터 적어도 6주 전에 여성의 불임 시술 (자궁적출술과 함께 혹은 단독으로 외과적 양측 난소절제술을 받음), 전 자궁적출술 또는 난관결찰술. 난소절제술 단독의 경우, 추적조사 호르몬 수준 평가를 통해 여성의 생식 상태를 확인한 경우에 한한다. ● 남성의 불임 시술 (스크리닝으로부터 최소 6개월 전). 정관절제술을 받은 남성 파트너가 해당 시험대상자의 유일한 파트너여야 한다. ● 경구, 주사용 또는 이식형 호르몬 피임법의 사용 또는 자궁 내 장치 (IUD) 또는 자궁 내 시스템 (IUS)의 삽입, 또는 호르몬 질 고리나 경피용 호르몬 피임법과 같이 유효성이 대등한 (실패율 <1%) 다른 형태의 호르몬 피임법의 사용. 경구 피임약을 사용하는 여성 환자의 경우, 특히 현재로서는 midostaurin이 호르몬 피임약의 효과를 저하시킬 수 있는지 여부가 불분명하므로 차단식 피임법도 추가해야 한다. 17. 금욕에 동의하지 않을 경우, 성생활을 하는 남성은 약물을 투여하는 동안 및 치료 중단 후 적어도 4개월 동안 성관계 중에 반드시 콘돔을 사용해야 하며 이 기간 동안 아이의 아버지가 되어서는 안 된다. 18. 임상시험계획서를 준수할 의지 또는 능력이 없는 환자/부모. 19. Midostaurin 또는 부형제 중 어느 것에든 과민증.

임상시험 파트 1에 대해 일차 평가변수는 DLT 발생률이다.

공식적인 중간 분석은 계획되어 있지 않다. 3명의 각 코호트가 블록 1을 완료한 후, 그리고 임상시험의 파트 1에서 치료 블록 2가 종료된 후에 다시 한 번, 운영위원회에 안전성 데이터를 제공한다. 그 이후로는 임상시험의 파트 2에서 지속하기 전에 RP2D가 결정된 후 안전성 데이터를 제공한다.

임상시험 파트 2에 대해 일차 평가변수는 무사건 생존(EFS) 이다.

공식적인 중간 분석은 계획되어 있지 않다. 3명의 각 코호트가 블록 1을 완료한 후, 그리고 임상시험의 파트 1에서 치료 블록 2가 종료된 후에 다시 한 번, 운영위원회에 안전성 데이터를 제공한다. 그 이후로는 임상시험의 파트 2에서 지속하기 전에 RP2D가 결정된 후 안전성 데이터를 제공한다.

미국에 대한 일차 평가변수는 AE, ECG, MUGA 및 임상검사실 비정상의 빈도/중증도이다.

공식적인 중간 분석은 계획되어 있지 않다. 3명의 각 코호트가 블록 1을 완료한 후, 그리고 임상시험의 파트 1에서 치료 블록 2가 종료된 후에 다시 한 번, 운영위원회에 안전성 데이터를 제공한다. 그 이후로는 임상시험의 파트 2에서 지속하기 전에 RP2D가 결정된 후 안전성 데이터를 제공한다.

AE, ECG, MUGA 및 임상검사실 비정상의 빈도/중증도 (미국 이외의 국가에 대해) 무사건 생존 (EFS)은 치료 시작일부터 무슨 원인에서든 사망, 유도 실패 또는 재발 중 먼저 발생한 날까지의 시간이다. 유도 실패의 경우, 사건일은 HSCT에 상관 없이 치료 시작일로 정한다 (미국의 경우).

본 임상시험에 대해 공식적인 안전성 및 유효성 중간 분석은 계획되어 있지 않다. 일차 분석은 모든 환자가 24개월 추적조사를 완료한 후에 실시한다.