제1형 신경섬유종증(NF1)은 가장 흔한 유전 질환 중 하나이다. NF1 환자의 20-30%는 총상 신경섬유종(PN)이 발생하며, PN은 NF1의 가장 파괴적인 합병증 중 하나이다. AZD6244(셀루메티닙; 아스트라제네카, 영국 Cambridge)은 특별한 부작용 없이 PN의 크기를 감소시키는 것으로 알려졌으나, 환자마다 반응차가 있으며, 아시아 인종에서의 약동학은 잘 알려져 있지 않다. 이에 본 연구는 수술이 불가능한 PN으로 고통받는 한국인 환자 30명을 대상으로 2년간의 셀루메티닙 투약의 안정성과 유효성을 평가하고자 한다. 
본 연구의 일차 목적은 안정성 분석이며, 이차 목적은 PN 용적 감소 비율, 수술 절제 가능성 획득, 삶의 질 향상, 인체 키나제 활성 병화, 유전자 발현 배열 변화, 신경기능 영상 변화, 신경정신 기능 변화, 유전자형과의 상관관계를 분석한다.

본 시험은 수술 불가능한 PN(Plexiform neurofibromas, 총상 신경섬유종)이 있는 한국인 NF(Neurofiboromatosis, 신경섬유종증) 1 환자에서 지속 투여 일정에 따라 경구로 BID(약 12시간마다) 투여하는 셀루메티닙의 제2상 시험이다. 
투여 용량은 최대 내약 용량이 될 것이다(≥ 3세부터 ≤18세의 환자에게 12시간마다 20-25 mg/m2/dose, > 18세 환자에게 12시간마다 50 mg/dose 혹은 12시간마다 25mg/m2/dose). 총 투여 기간은 2년으로, 26주기에 해당한다. 28일을 치료의 1주기로 간주하며, 주기 간에 휴식기를 두지 않는다.

상세내용

셀루메티닙 투여 용량은 최대 내약 용량이 될 것이다(≥ 3세부터 ≤18세의 환자에게 12시간마다 20-25 mg/m2/dose, > 18세 환자에게 12시간마다 50 mg/dose 혹은 25 mg/m2/dose,). 총 투여 기간은 2년으로, 26주기에 해당한다. 28일을 치료의 1주기로 간주하며, 주기 간에 휴식기를 두지 않는다.

총상 신경섬유종을 가진 제1형 신경섬유종증 환자

시험에 선정되려면, 시험대상자는 현지 규정에 근거하여 다음의 기준을 충족해야 한다.:
1. 선천성 NF1 돌연변이에 대한 유전자 시험이 수행된 NF1 환자이며, 유의한 증상/동반 질환뿐만 아니라 수술이 불가능하고 측정 가능한 PN으로 인해 증상/동반 질환이 발생할 가능성이 있는 경우. (수술이 불가능하다는 것은 수술적으로 완전 절제가 불가능하거나 상당한 기능의 장애 등을 유발하기 때문에 수술적 절제가 권장되지 않는다는 내용의 외과계 컨설트 회신(혹은 소견서)을 받은경우이다.)

2. 환자는 반드시 1차원에서 측정된 3 cm 이상의 병변으로 정의하는 측정 가능한 plexiform neurofibroma을 하나 이상 가지고 있어야 한다.

3. 절대 호중구 수  ≥ 1000/μL, 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL, 혈소판 ≥ 100,000/μL을 나타내는 환자.

4. 환자의 빌리루빈은 길버트 증후군을 제외하고는 반드시 1.5 x 해당 연령의 정상 상한 이내여야 하고, Alanine aminotransferase 및 Aspartate aminotransferase가 ≤ 1.5 x 정상 상한이어야 한다.

5. 신기능: 연령에 대해 보정한 혈청 크레아티닌이 정상인 경우.

6. 심장 기능: 정상 박출계수; 심장 초음파 ≥ 55% (범위가 제시된 경우, 범위의 상한 수치를 이용한다).

7. 수행능력 상태: ≥ 16세 환자의 경우에는 카르노프스키 수행능력 상태가 반드시 ≥ 70%여야 하고, < 16세 소아의 경우에는 란스키 수행능력이 반드시 ≥ 70%여야 한다.

8. 오로지 본 시험에 대한 적합성을 확인하기 위해 수행되는 진단 또는 실험실 검사는 반드시 모든 환자 또는 그 법정 후견인으로부터(환자가 < 19세인 경우) 서면 시험대상자 동의를 득한 이후에만 실시되어야 한다. 적절하다면, 소아 환자가 모든 논의에 참여할 것이다.

1.	이전에 MEK, RAS, RAF 억제제 또는 병용 약물을 수반하는 투여 요법에 노출된 경우. 
2.	셀루메티닙 또는 병용 약물이나 이들 의약품의 모든 첨가제에 대해 알려진 중증 과민증이 있거나, 셀루메티닙과 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 과거력이 있는 경우.
3.	4주 이내에 임상시험용 의약품(IMP) 또는 기타 전신 항암 치료를 받은 적이 있거나 현재 받고 있는 경우. 
4.	정맥 접근을 위한 외과적 삽입을 제외하고, 시험 치료 시작 전 최소 4주 이내에 최근 대수술을 받은 경우. 
5.	시험 치료 시작 전 4주 이내에 최근 방사선요법을 받았거나 시험 치료의 첫 투여 후 7일 이내에 제한적 영역의 고식적 방사선 조사를 받은 경우.
6.	악성 교종, 악성 말초신경 수초 종양 또는 화학요법이나 방사선요법을 이용한 치료를 필요로 하는 기타 암의 증거가 있는 경우.
7.	탈모를 제외하고, 이전 항암 요법에 기인한 해결되지 않은 ≥ CTCAE 2등급 독성
8.	다음과 같은 심장 상태:
a.	조절되지 않는 고혈압(의학적 치료에도 불구하고, BP ≥ 150/95 mmHg)
b.	투여 시작 전 6개월 이내의 급성 관상동맥 증후군
c.	조절되지 않는 협심증 - 의학적 치료에도 불구하고, 캐나다 심혈관학회 grade II-IV 
d.	증상성 심부전 NYHA Class II-IV, 이전 또는 현재의 심근병증, 또는 중증 심장 판막 질환 
e.	다음 항목을 포함하되 이에 국한되지 않는 이전 또는 현재의 심근병증:
i.	알려진 비후성 심근병증
ii.	알려진 부정맥 유발성 우심실 심근병증
f.	완전한 회복이 되었더라도, 이전의 중등증 또는 중증 좌심실 수축기능 장애(심장초음파에서좌심실 박출계수 <45% 또는 MUGA(Multigated acquisition scan)에서 동등한 결과).
g.	중증 심장 판막 질환
h.	베이스라인 좌심실 박출계수가 심장초음파나 MUGA에 대한 기관의 LLN(lower limit of normal)으로 측정 시 LLN보다 낮거나 또는 <55%인 경우
i.	안정 시 EKG에서의 심실 박동 > 100 bpm이 동반된 심방 세동 
j.	QTcF >450ms 또는 QT 연장의 위험을 증가시키는 기타 인자
9.	아래에 제시한 것과 같은 실험실 수치(SI 단위):
a.	절대 호중구 수  < 1.5x1000,000,000/L (1500/mm3)
b.	혈소판  < 100x1000,000,000/L (100,000/mm3)
c.	헤모글로빈 ≤ 9.0 g/dL
d.	혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 X 정상 상한(upper limit of normal)
e.	혈청 빌리루빈  > 1.5 x upper limit of normal(길버트 증후군(용혈 또는 간의 병적 상태에 대한 증거가 없는 상태에서 주로 비포합 형태의 지속적이거나 반복적인 고빌리루빈혈증)이 확진된 환자에게는 이 기준이 적용되지 않으며, 이러한 환자들은 치료를 담당하는 의사의 재량에 따라 특수 시험에 선정되도록 허용될 수 있다는 점에 유의한다.)
f.	간 전이가 없는 환자에서 Aspartate aminotransferase 또는 Alanine aminotransferase > 2.5 x Upper limit of normal
g.	간 전이가 있는 환자에서 Aspartate aminotransferase 또는 Alanine aminotransferase > 2.5 x Upper limit of normal
h.	간 전이가 있고 Alkaline phosphatase > 6 x Upper limit of normal인 환자에서, Aspartate aminotransferase 또는 Alanine aminotransferase > 3.5 x Upper limit of normal 및 < 5 x Upper limit of normal 
10.	다음과 같은 안과적 상태:
a.	현재 망막 색소 상피 박리/중심 장액성 망막병증 또는 망막 정맥 폐쇄가 있거나 그러한 과거력이 있는 경우
b.	안압(IOP) > 21 mmHg 또는 조절되지 않는 녹내장(IOP와 무관). 녹내장과 IOP 상승이 있는 것으로 알려져 있고 유의미한 시력(빛만 인지하거나 빛을 인지하지 못함)을 나타내지 않으며 녹내장과 관련된 통증을 경험하고 있지 않은 환자는 시험 위원장과의 논의를 거친 후에 적합할 수 있다.
c.	오래 지속된 시신경로 교종(시력 손실, 시신경 창백 또는 사시증 등) 또는 오래 지속된 안와 측두부 PN(시력 손실, 사시증 등)으로 인한 이차성 안과 소견은 시험 목적상 유의한 비정상으로 간주하지 않아, 제외 조건이 아니다.
11.	시험자가 판단하기에 환자가 시험에 참가하는 것이 바람직하지 않을 만한 다른 모든 유의한 임상적 장애 또는 실험실 소견의 증거가 있는 경우.
12.	 캡슐을 부수거나 깨뜨려서는 안 되기 때문에, 캡슐을 삼킬 수 없는 경우.
13.	MRI 검사를 받을 수 없는 경우 및/또는 Magnetic resonance imaging의 금기사항.
14.	MRI를 통한 표적 PN의 용적 측정 분석에 지장을 줄 만한 보형물 또는 정형외과용 보조기 또는 치아 교정기.
15.	중증이거나 조절되지 않는 전신 질환(예, 불안정 또는 비대상성 호흡기, 심장, 간 또는 신장 질환, 활동성 감염(B형 간염, C형 간염, Human immunedeficiency virus 포함), 활동성 출혈 소질 또는 신장 이식의 증거가 있는 경우.
16.	경구로 투여하는 시험약의 흡수 / 생체이용률에 부정적인 영향을 줄 만한, 불응성 오심 및 구토, 만성 위장 질환(예, 염증성 장질환)이 있거나 유의한 장 절제술을 받은 경우.
17.	시험자가 판단하기에 효과적인 피임법을 이용하고 있지 않은 임신 가능성이 있는 남성 또는 여성 환자.
18.	모유 수유 중인 여성 환자.
19.	일일 권장 용량의 100%를 초과하는 비타민 E 보충.
20.	제외 기준은 아니지만, 임상적으로 필요한 경우를 제외하고 환자들은 시험약에 지장을 줄 수 있는 시험약 외의 다른 추가 약물 투여를 피해야 한다; 특히 환자들은 간 마이크로좀 동종효소인 CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 활성을 유도하거나 억제하는 것으로 알려진 약물을 피해야 한다.
21.	시험자의 견해상 시험의 안전성 모니터링 요건을 준수하지 못할 수 있는 환자.

PN이 있는 한국인 NF1 환자에서 셀루메티닙의 안전성과 약동학 분석을 평가

베이스라인, 매 주기

MRI 분석을 이용하여 PN의 용적 감소에 대한 셀루메티닙의 효과를 확인 (표적 PN의 용적 감소(≥ 20%)).

베이스라인, 제 7, 13, 19, 26 주기

셀루메티닙 투여 후에 NF1 및 PN 환자에서 수술 절제술 가능성을 확인

베이스라인, 26주기

셀루미티닙 투여 후에 NF1 및 PN 환자에서 삶의 질과 통증을 평가

베이스라인, 제 7, 13, 19, 26 주기

키나제 배열(Kinase array)을 통해 키놈(Kinome) 활성의 변화를 측정

베이스라인, 제 7, 13,  26 주기

유전자 발현 배열을 통해 전사체 프로필의 변화를 측정

베이스라인, 제 7, 13,  26 주기

신경기능 영상의 변화를 측정

베이스라인, 제 13, 26 주기

신경정신 기능의 변화를 측정

베이스라인, 제 13, 26 주기

셀루메티닙에 대한 임상적 반응과 배선(germline) NF1 유전자형의 상관관계를 설명

NF1 돌연변이와 셀루메티닙에 의한 PN 감소 반응률 간의 유전자형 및 표현형 상관관계