KIT 돌연변이가 발견되고 KIT 티로신 키나제 저해제인 imatinib (GlivecTM, Novartis)이 개발되면서, 진행성 및/또는 전이성 위장관 기질종양(GIST) 환자들의 생존이 크게 향상되었다. 최근에는 sunitinib (SuteneTM, Pfizer)과 regorafenib (StivargaTM, Bayer)이 imatinib 치료에 실패한 GIST 환자들에서 각각 2차 및 3차 치료로서 효과가 있음이 입증되었다. 
하지만, 1차 imatinib 치료와 2차 sunitinib 및 3차 regorafenib 치료에도 불구하고 거의 모든 환자가 결국은 GIST가 진행되거나 이들 치료에 저항성이 생긴다. 
경험적으로 전통적인 세포독성 항암제는 GIST 에서 효과가 없을 것으로 추정되어 사용되지 않았으나 최근 GIST 세포를 대상으로 실시한 대규모 항암제 감수성 선별검사결과에 따르면 총 89가지 종류의 항암제 중 37가지의 항암제가 최소 1가지 종류의 GIST cell 에서 항암효과를 보인다는 사실이 밝혀졌다. 이중 유전자 전사억제제와 topoisomerase II, paclitaxel, bortezomib 과 같은 항암제가 효과가 있을 것이 시사 되었다. 
이러한 연구 결과를 바탕으로 최근 서울아산병원에서는 imatinib 및 sunitinib 치료에 실패한 진행성 및/또는 전이성 GIST 환자에서 paclitaxel의 효과 및 안전성을 평가하는 phase II 연구를 진행하였는데, 전체적으로는 제한적인 항암효과를 보였으나, 다약제 내성과 관련된 P-glycoprotein 발현이 낮은 환자들에서 그렇지 않은 환자들에 비해 paclitaxel의 효과가 높음이 시사되었다.
본 시험의 목적은 imatinib, sunitinib과 regorafenib의 표준 치료에 실패한 GIST 환자들 중 P-glycoprotein 발현이 낮은 환자들에서 구제 치료로 사용했을 때 paclitaxel의 안전성과 효과를 평가하는 것이다.

Paclitaxel 80mg/m2/day 을 각 주기의 제1일, 8일, 15일 투여 후 1주 휴약 일정으로 정맥투여 한다.  한 주기는 4주, 즉 28일로 구성된다.

상세내용

Paclitaxel 80mg/m2/day 을 각 주기의 제1일, 8일, 15일 투여 후 1주 휴약 일정으로 정맥투여 한다.  한 주기는 4주, 즉 28일로 구성된다.

위장관기질종양

1)	피험자 동의서 작성 당시에 20세 이상
2)	CD117(+), DOG-1(+), 또는 KIT나 PDGFRα 유전자의 돌연변이가 있고 전이성 및/또는 진행성(절제불가능하거나 재발한) GIST가 조직학적으로 확진됨
3)	적어도 imatinib, sunitinib, 그리고 regorafenib 모두를 포함하는 GIST의 이전 치료에 실패함(질환 진행 및/또는 내약불가능) (참고: 환자가 받았을 수 있는 이전 치료의 수에는 제한이 없다. 기타 티로신 키나제 저해제(TKI), 또는 imatinib, sunitinib, 및 regorafenib 과 병용한 화학요법의 이전 사용은 허용된다)

  질환 진행이란 다음과 같이 정의된다:
   (1) RECIST 버전 1.1에 따라 종양 크기가 20% 이상 증가함, 
   (2) 명백한 새로운 병변이 출현함(TKI 시작 후 6개월 이내에 새로 발생한 간의 작은 낭성 병변은 제외), 
   (3) 낭성 종괴 안에 위치한 새로운 고형 결절, 또는 
   (4) 낭성 종괴 안에 위치한 기존 고형 결절의 크기가 증가함(> 20%). 

  이전 TKI에 내약불가능함은 다음과 같이 정의된다: 
   (1) 한 단계 낮은 용량 수준(imatinib 의 경우 300 mg/day; sunitinib 의 경우 4주간 투여/2주간 휴약 일정에서 37.5 mg/day 또는 연속적 투여 일정에서 25 mg/day)으로의 용량 감량에도 불구하고 2등급 이상 비혈액학적 독성으로 인해 약물 순응도가 75% 미만임. 
   (2) 상술된 바와 같이 한 단계 낮은 용량 수준으로의 용량 감량에도 불구하고 열성 호중구 감소증, 6일을 초과하여 지속되는 4등급 호중구감소증, 4등급 혈소판감소증, 임상적으로 유의한 출혈을 동반한 3등급 혈소판감소증, 3-4등급이거나 내약불가능한 지속적 2등급의 비혈액학적 독성.
4)  imatinib, sunitinib, 그리고 regorafenib 모두를 포함하는 GIST의 이전 치료에 실패한 이후에 획득한 종양 조직에서의 P-glycoprotein 면역형광염색 (IHC) H-score가 250 이하
: H-score란 IHC를 통해 측정한 P-glycoprotein의 각 intensity(0–3)와 해당 intensity를 나타내는 종양세포의 proportion(0–100)을 곱한 결과를 모두 더한 값이다(0-300).
: Intensity는 0 (negative), 1 (weak), 2 (moderate), 또는 3 (strong)으로 평가한다.
: 예시) P-glycoprotein의 intensity가 3인 proportion이 40%, 2인 proportion이 30%, 1인 proportion이 20%, 0인 proportion이 10%일 경우 H-score는 “3x40 + 2x30 + 1x20”으로 200이다.
5)	ECOG 수행 상태 0~2
6)	이전 치료의 모든 독성이 NCI-CTCAE 버전 5.0에 따라 0등급 또는 1등급으로 회복됨
7)	RECIST 버전 1.1의 정의에 따라 측정 가능한 병변이 적어도 하나 이상 있음
8)	골수, 간, 신장, 및 기타 장기 기능이 적절함
   - 호중구  ≥ 1,500/mm3 
   - 혈소판 ≥ 100,000/mm3 
   - 헤모글로빈 ≥ 8.0 g/dL
   - 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상상한치(ULN) 
   - AST/ALT ≤ 2.5 x ULN (또는 간 전이가 있는 경우, ≤ 5 x ULN)
   - 크레아티닌 ≤1.5 x ULN
9)	기대여명이 12주 이상
10)	이전 TKI 또는 화학요법의 체외배출기가 반감기의 4배를 초과해야 한다(imatinib, sunitinib, 및 regorafenib은 체외배출 기간이 며칠이면 충분하다)
11)	서면 피험자동의서에 서명함

1)	임신 또는 수유 중인 가임 여성
2)	시험 약제 투여기간 동안 또는 시험약제 투여 종료 후 3개월 이내에 효과적인 피임을 할
의지가 없는 여성 또는 남성
-	시험약제 투여기간과 투여 종료 후 3개월까지 남녀 모두 차단피임법을 사용해야 한다. 경구제제, 이식제, 또는 주사제 피임약은 시토크롬 P450 상호작용의 영향을 받을 수도 있기 때문에 본 시험에서 효과적인 피임법으로 간주되지 않는다. 
-	가임 여성은 자궁적출술을 받지 않았거나 적어도 연속 12개월 이상 자연 폐경 상태가 아닌(즉, 이전 12개월 이내에 월경이 있었음) 성적으로 성숙한 여성으로 정의되며, paclitaxel치료 시작 전 14일 이내의 혈청 또는 뇨 임신 검사에서 음성이어야 한다.
3)	시험 모집 전 6개월 이내에 다음 중 하나라도 해당될 경우: 심근경색, 중증/불안정성 협심증, 관상/말초 동맥 우회술, NYHA class III또는 IV 울혈성 심부전, 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작, 치료를 요하는 심각한 심부정맥.
4)	조절되지 않는 감염
5)	임상적으로 유의한 말초 혈관 질환의 징후가 있는 당뇨병
6)	급성 또는 만성 간질환과 모든 만성 간 장애 (안정적인 만성 B형 간염 환자는 적합하다.)
7)	NCI CTCAE 2등급을 초과하는 독성을 동반한 조절되지 않는 위장관계 독성(오심, 설사, 구토)
8)	임상시험 참여나 시험약 투여와 관련된 위험을 높일 수 있거나 시험 결과의 해석을 방해할 수
          있고 시험자의 판단으로 환자의 본 시험 참여를 부적절하게 할 기타 중증의 급성 또는 내과
질환 혹은 정신질환 또는 실험실적 비정상치
9)	시험약 치료 전 3개월 이내에 수혈이나 내시경적 또는 수술적 중재를 요하는 생명을 위협하 는 것으로 간주되는 출혈 또는 모든 Grade 3 또는 4 출혈을 경험한 경우
10)	시험약 치료 전 28일 이내의 대수술 또는 이러한 치료의 부작용에서 아직 회복되지 않은 환자 
11)	HIV 감염의 진단이 알려진 경우(HIV 검사는 의무 사항이 아님)
12)	최근에 임상적으로 유의해지거나 현재 활성 중재 치료가 필요한 다른 원발성 악성종양의 병력
13)	임상적으로 뇌전이가 의심되는 증상이 있는 경우, 방사선학적 영상 검사(예, CT, MRI)로 평가 했을 때 뇌 전이가 있는 환자
14)	알코올 또는 물질 남용 장애

질환 조절률

16주째

무진행 생존기간

16주째