이 연구는 투석 치료를 받고 있지 않은 만성신장질환 환자에서 빈혈 치료 시 darbepoetin alfa 한달 간격 투여의 안전성과 효과를 methoxy polyethylene glycol-epoetin beta 한달 간격 투여와 비교하여 평가하기 위한 연구이다. 무작위배정, 공개, 평행군, 단일기관 연구이다. 스크리닝 및 무작위배정 시점에 다음의 선정기준에 모두 부합하는 대상자만을 연구에 포함시킬 것이다: (1) 연령 (스크리닝 시점에만): 18-99세; (2) 투석을 받고 있지 않는 CKD-EPI 공식을 이용하여 KDOQI CKD stage 4 또는 5; (3) 기저 Hb 농도가 8-10g/dL; (4) 이전에 erythropoietin stimulating agents (ESAs)를 투여 받지 않음; (5) 적절한 철분 상태 (혈청 ferritin ≥100 ng/mL 과 tranferrin saturation≥20%) 
선정 기준에 부합하는 대상자들을 1:1 무작위 배정 한 후 스크리닝 기간에 포함시킬 것이다. 
1) 피하 methoxy polyethylene glycol-epoetin beta를 투여 받는 대상자들은 시작 용량 1.2 μg/kg/month 로 시작하여 12주 동안의 용량 조절 기간 후 24주의 평가 기간을 갖는다. 
2) 피하 darbepoetin alfa를 투여 받는 대상자들은 0.45 μg/kg 투여 2주후 Hb 농도를 측정하여 Hb 농도가 증가 하면 0.9 μg/kg/month, 증가하지 않으면 25%를 증량 한 후 2배 용량 (1.125 μg/kg/month)을 시작 용량으로 하여 8주 동안의 용량 조절 기간 후 24주의 평가 기간을 갖는다.
두 약제의 용량은 용량조절 기간동안 반응 농도 (Hb 이 기저치보다 1 g/dL 이상 증가하거나 10 g/dL이상)에 이를 때까지 용량을 25% 씩 조절한다. 만약 Hb 농도가 11 g/dL을 초과하면 두 군 모두에서 일시적으로 약제 투여를 중단 한다. Hb 농도가 다시 11 g/dL 미만으로 감소하면 이전 투여 용량에서 25%를 감량하여 재투여 한다. 용량조절 간격은 연구 기간동안 일정하게 유지하며, 계획 된 방문시에만 용량을 조절 하고, 용량 조절 빈도는 한달 간격을 넘지 않는다. 철분 결핍 (혈청 ferritin <100 ng/mL, TSAT <20%) 이 있는 경우 철분 보충제를 스크리닝과 치료기간 동안 경구 혹은 경정맥으로 투여 한다. 
1차 결과와 2차 결과:
1차 결과:
Hb 농도 증가에 대한 효과에 있어 darbepoetin alfa 를 methoxy polyethylene glycol-epoetin beta와 비교 
-> 기저치와 효과 평가 기간의 Hb의 평균 치 변화를 비교 
2차 결과:
1) Hb 변동성에 있어 darbepoetin alfa를 methoxy polyethylene glycol-epoetin beta와 비교 
(1) 반응한 대상자 (정의: 평균 Hb 농도가 효과 평가 기간 동안 10-11 g/dL)의 N (%)  
(2) 효과 평가 기간 동안 Hb 농도가 10-11 g/dL 이었던 시간의 % 
2) 안전성과 내약성에 있어 darbepoetin alfa를 methoxy polyethylene glycol-epoetin beta와 비교 -> 이상 반응과 특별히 관심을 가지는 이상반응을 포함하는 심각한 이상 반응의 발생과 심각성 
이 연구의 1차 결과는 5% 유의성 및 양측 95% 신뢰구간을 이용한 비열등성 검정으로 분석한다. 효과 측면에서 1차 질문은 기저 Hb 농도로 부터의 변화에 있어 darbepoetin alfa가 methoxy polyethylene glycol-epoetin beta에 비하여 비열등한가이다. intent-to-treat population 분석에 있어서 효과 평가 기간동안 치료 유지 유무에 상관없이 적어도 한번 이상 Hb 농도를 측정한 대상자를 포함하며, ANCOVA 모델을 이용 할 것이다. 연구의 성공을 위하여 1차 결과에서 비열등성이 확립이 필요하다.

선정 기준에 부합하는 대상자들을 1:1 무작위 배정 한 후 스크리닝 기간에 포함시킬 것이다. 
1) 피하 methoxy polyethylene glycol-epoetin beta를 투여 받는 대상자들은 시작 용량 1.2 μg/kg/month 로 시작하여 12주 동안의 용량 조절 기간 후 24주의 평가 기간을 갖는다. 
2) 피하 darbepoetin alfa를 투여 받는 대상자들은 0.45 μg/kg 투여 2주후 Hb 농도를 측정하여 Hb 농도가 증가 하면 0.9 μg/kg/month, 증가하지 않으면 25%를 증량 한 후 2배 용량 (1.125 μg/kg/month)을 시작 용량으로 하여 8주 동안의 용량 조절 기간 후 24주의 평가 기간을 갖는다.
두 약제의 용량은 용량조절 기간동안 반응 농도 (Hb 이 기저치보다 1 g/dL 이상 증가하거나 10 g/dL이상)에 이를 때까지 용량을 25% 씩 조절한다. 만약 Hb 농도가 11 g/dL을 초과하면 두 군 모두에서 일시적으로 약제 투여를 중단 한다. Hb 농도가 다시 11 g/dL 미만으로 감소하면 이전 투여 용량에서 25%를 감량하여 재투여 한다. 용량조절 간격은 연구 기간동안 일정하게 유지하며, 계획 된 방문시에만 용량을 조절 하고, 용량 조절 빈도는 한달 간격을 넘지 않는다. 철분 결핍 (혈청 ferritin <100 ng/mL, TSAT <20%) 이 있는 경우 철분 보충제를 스크리닝과 치료기간 동안 경구 혹은 경정맥으로 투여 한다.

상세내용

피하 darbepoetin alfa를 투여 받는 대상자들은 0.45 μg/kg 투여 2주후 Hb 농도를 측정하여 Hb 농도가 증가 하면 0.9 μg/kg/month, 증가하지 않으면 25%를 증량 한 후 2배 용량 (1.125 μg/kg/month)을 시작 용량으로 하여 8주 동안의 용량 조절 기간 후 24주의 평가 기간을 갖는다.

약제의 용량은 용량조절 기간동안 반응 농도 (Hb 이 기저치보다 1 g/dL 이상 증가하거나 10 g/dL이상)에 이를 때까지 용량을 25% 씩 조절한다. 만약 Hb 농도가 11 g/dL을 초과하면 일시적으로 약제 투여를 중단 한다. Hb 농도가 다시 11 g/dL 미만으로 감소하면 이전 투여 용량에서 25%를 감량하여 재투여 한다. 용량조절 간격은 연구 기간동안 일정하게 유지하며, 계획 된 방문시에만 용량을 조절 하고, 용량 조절 빈도는 한달 간격을 넘지 않는다. 철분 결핍 (혈청 ferritin <100 ng/mL, TSAT <20%) 이 있는 경우 철분 보충제를 스크리닝과 치료기간 동안 경구 혹은 경정맥으로 투여 한다.

상세내용

피하 methoxy polyethylene glycol-epoetin beta를 투여 받는 대상자들은 시작 용량 1.2 μg/kg/month 로 시작하여 12주 동안의 용량 조절 기간 후 24주의 평가 기간을 갖는다. 

약제의 용량은 용량조절 기간동안 반응 농도 (Hb 이 기저치보다 1 g/dL 이상 증가하거나 10 g/dL이상)에 이를 때까지 용량을 25% 씩 조절한다. 만약 Hb 농도가 11 g/dL을 초과하면 일시적으로 약제 투여를 중단 한다. Hb 농도가 다시 11 g/dL 미만으로 감소하면 이전 투여 용량에서 25%를 감량하여 재투여 한다. 용량조절 간격은 연구 기간동안 일정하게 유지하며, 계획 된 방문시에만 용량을 조절 하고, 용량 조절 빈도는 한달 간격을 넘지 않는다. 철분 결핍 (혈청 ferritin <100 ng/mL, TSAT <20%) 이 있는 경우 철분 보충제를 스크리닝과 치료기간 동안 경구 혹은 경정맥으로 투여 한다.

만성 신장 질환

①  만19세 이상 99세 이하의 성인
②  순천향대학교 부천병원에서 투석 치료를 받고 있지 않는 만성 신장 질환 4기 또는 5기의 대상자 
③  연구 등록 시점에 hemoglobin (Hb) 농도가 8-10 g/dL 인 대상자 
④  혈청 ferritin 농도가 100 ng/mL 이상이고, transferrin saturation이 20% 이상인 대상자

①  Active cancer를 진단 받은 대상자
②  비대상성 간경화, 비대상성 심부전을 진단 받은 대상자
③  Arrhythmia, Asthma, COPD 과거력이 있는 대상자 
④  이전에 조혈 자극 호르몬을 투여 받았거나, 투여 받고 있는 대상자
⑤  3개월 이내 위장관 출혈, 외상에 의한 출혈, 생리 과다 등을 포함하여 빈혈을 유발할 만한 출혈이 있었던 대상자
⑥  임산부, 임신 가능성이 있는 대상자

Hb 농도의 기저치와 효과 평가 기간동안의 평균 농도의 변화를 비교

약제 투여 9개월 후

효과평가기간동안 Hb 농도가 10-11g/dL로 유지 된 환자의 수(%)를 비교

약제 투여 9개월 후

효과평가기간동안 Hb 농도가 10-11g/dL로 유지 된 시간 %time 을 비교

약제 투여 9개월 후