Programmed cell death protein 1 /Programmed death-ligand 1을 표적으로 하는 면역 조절 항체는 다양한 유형의 암, 특히 고도로 돌연변이 된 암에서 괄목할 만한 항 종양 효과를 나타냈다. 그러나 면역 조절 항체에 대한 반응을 예측하는 바이오 마커로서의 암 유전체의 돌연변이 정도를 검증 한 연구는 아직 없는 실정이며 그럼에도 불구하고 최근 Programmed death-ligand 1 항체는 대장암 및 다른 암종을 포함한 high-level microsatellite instability  의 고형암에서 유망한 효능을 보였고 미국 FDA는 이를 인정하여 승인한 바 있다. 기관에 효과적으로 작용하는 Pembrolizumab은 DNA 복구 결핍 암에 있어서 면역체계에 새로운 신생항원을 제시하고 있으나 DNA 손상 반응 및 복구를 코딩하는 유전자의 변형은 유전적 불안정성 및 종양 진행을 초래할 수 있으므로 낮은 돌연변이적 부하 자체가 면역 조절제의 효과를 배제하는 것으로 생각된다.
니볼루맙은 fully humanized 항 Programmed cell death protein 1 IgG4 단클론 항체로 Programmed cell death protein 1의 blockade를 통해 세포독성T림프구를 다시 활성화시켜 전이성 흑색종, 비소세포폐암, 신세포암, 호지킨림프종, 요로상피세포암, 두경부편평세포암, high-level microsatellite instability 직결장암 및 간세포암에서의 사용이 승인되었다. 면역 조절 항체를 임상에 적용하는데 있어서 적응 저항 메커니즘에 대해 논란이 있었으나 이는 병용요법을 통한 접근으로 면역 회피를 극복하고 임상 효능을 향상시키는 것으로 대안을 강구할 수 있을 것이다. 그러나 동일한 전략을 모든 환자에게 적용하면 독성 및 비용 증가로 인해 면역 요법의 광범위한 사용이 제한될 수 있으며 따라서 단일 면역요법 전략의 이점을 누릴 환자의 명확한 식별과 저항의 메커니즘을 밝히는 것이 필요할 것으로 생각된다.
이를 토대로 본 2상 연구의 목적은 전이성 고형암에 대한 표준치료 후 진행된 DNA 손상 복구 및 반응에 대한 유전자 돌연변이가 있는 환자에서의 니볼루맙(Nivolumab)의 안전성과 임상적 항종양 효과를 평가하는 것으로 하였다.

선정/제외 기준에 만족하는 경우만 연구에 참여할 수 있으며, Nivolumab은 3 mg/kg의 용량으로 매 2주 마다 반복한다.
반응 평가는 매 6주 마다 (± 1주) 시행되며, 질병의 진행, 감내할 수 없는 독성 또는 동의 철회가 있을 때 중지한다. 반응 평가는 연구 치료의 주기와 상관 없이 매 6주 마다 시행한다.
질병의 진행 이후에도 시험자의 판단 하에 Nivolumab을 지속할 수 있으며, 이때는 감내할 만한 부작용이 없는지, 환자에게 이득이 되는지, 그리고 그 시점에서의 환자 상태가 선정/제외 기준에 부합하는지 평가 후 진행하여야 한다.

상세내용

Nivolumab은 3 mg/kg의 용량으로 매 2주 마다 질병진행시까지 반복한다. (총 연구기간  : 2018년 11월 21일 ~ 2021년 12월 31일)

고형암

1. 조직학적/세포학적으로 증명된 대장, 위, 담도, 유방, 방광, 상부요로계, 자궁내막, 난소 및 전립선암
2. 차세대 염기서열 분석법을 통하여 확인된 DNA 손상 복구 및 반응 유전자 돌연변이 (370개 이상의 유전자를 포함한 K-MASTER 패널을 사용)
3. 전이성 고형암의 치료로 최소한 1차 요법 이상 시행하여 진행한 경우.
4. RECIST 1.1. 기준에 따른 계측 가능 (measurable) 병변의 존재.
5. 수술적인 치료가 불가능한 경우.
6. 만 20세 이상.
7. ECOG 활동도 0-1.
8. 적절한 장기 기능.
A.골수기능: 혈색소 (Hb)  9.0 g/dL, 호중구 (ANC)  1,500/mm3, 혈소판 (PLT)  100,000/mm3
B. 간기능: bilirubin ≤ 정상 상한치의 1.5배, AST/ALT ≤ 정상 상한치의 2.5배 (간 전이가 있는 경우 ≤ 정상 상한치의 5배)
C. 신기능: 혈청 크레아티닌 ≤ 정상 상한치의 1.5배 또는 calculated CCr (Cockroft) ≥ 30 ml/min
9. 연구 기간 동안 연구 계획서에 순응하고 치료 계획에 준수할 의지가 있는 환자.
10. 연구 동의서에 자발적으로 서명하고, 자발적으로 연구에 참여하고 언제든지 참여를 철회할 수 있음을 이해하는 환자.
11. 대상자가 여성인 경우 임신 가능성이 없어야 함 (60세 이상이면서 1년 이상 생리가 없었던 경우 또는 자궁적출술 또는 양측난소절제수술을 시행한 경우). 그 외 임신 가능성이 있다면 연구 참여 전에 임신 반응 검사를 시행하여 임신이 아님을 증명하여야 함.
12. 가임기의 남녀 환자의 경우, 연구약 복용 기간 동안과 복용 중지 후 최소한 6개월까지 적절한 피임법을 준수할 수 있는 환자.

1. 이전에 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 사용한 적이 있는 경우.
2. 마지막 화학요법 시행 후 28일이 지나지 않은 경우.
3. 28일 이내의 면역 억제제 사용, 단 다음의 경우는 허용함; a. intranasal, inhaled, topical, 또는 local 스테로이드; b. 생리적 용량의 스테로이드 (≤10 mg/day of prednisolone 또는 equivalent dose의 다른 스테로이드 제제); c. 과민반응 전처치를 위한 스테로이드 (CT 스캔 전처치 등).
4. 3년 이내의 다른 원발암의 병력이 있는 경우, 단 수술적으로 완치된 표재성 자궁 경부암, 표재성 피부암 (흑색종 제외), 표재성 방광암 (pTis, pT1)과 4기를 제외한 갑상샘암은 허용된다. 갑상샘암의 경우 수술적인 제거가 되지 않았더라도 시험자의 판단 하에, 전이성 대장암의 치료 경과와 예후에 영향을 주지 않는다는 시험자의 판단이 있다면, 총 책임 시험자와 상의 후 환자를 연구에 참여시킬 수 있음.
5. 조절되지 않은 중추신경계 전이.
6. 이전의 방사선 치료 병력은 허용된다. 그러나 방사선 조사 범위에 들어가지 않는 평가 가능 병변의 존재가 있어야 함.
7. 원칙적으로 연구 치료 기간 동안의 방사선 치료는 허용되지 않는다. 그러나 시험자가 방사선 치료가 꼭 필요한 상태이며, 방사선 치료가 질병의 진행 때문이 아닌 것으로 확신하여야 하고 방사선 치료 범위가 계측 가능 병변이 아님이 확인된 경우 총 책임 시험자와의 상의 하에 진행 할 수 있음.
8. 임상적으로 유의한 심장혈관질환; 본 연구 등록 6개월 내, 뇌졸증/심근 경색과 불안정성 협심증, New York Heart Association (NYHA) class 2 이상의 울혈성 심부전 또는 치료가 필요한 심각한 심장 부정맥.
9. 2년 이내의 활동성 자가면역질환, 단 다음의 경우는 허용함; 면역억제제가 필요치 않는 1형 당뇨, vitiligo, 건선 또는 갑상선 기능 저하/항진.
10. 염증성 장질환의 병력.
11. 면역결핍의 병력.
12. 동종 줄기세포 이식을 포함한 장기 이식 환자.
13. NCI CTCAE v4.03 Grade 3 이상의 과민 반응을 포함한 니볼루맙 또는 니볼루맙  구성 성분에 대한 과민반응.
14. 연구 참여시 활동성 결핵이 있는 경우
15. Nivolumab 첫 투여 4주 이내 또는 임상시험에서 금지하는 기간 이내의 백신 투여, 단, 비활동성 백신 투여는 허용.
16. HIV 감염 병력 또는 알려진 면역결핍 신드롬.
17. 스크리닝 단계에서 활동성 HBV/HCV 감염(HBV 표면 항원 양성 또는 HCV RNA 양성) 단, 회복된 B형 간염 (anti HBs 와 anti HBc가 확인되고,  HBsAg, HBV DNA가 검출되지 않는 경우) 또는 HBsAg, HBV DNA로 확인된 만성 B형 간염의 경우 제외.만성 B형 간염의 경우 항 바이러스제 치료 중이며, HBV DNA <100IU/mL 임을 반드시 확인 해야 한다.
18. 연구 시작 28일 이내의 주요 수술 또는 심각한 외상 병력.
19. 치유되지 않은 창상, 궤양 또는 골절. 
20. 위장관 출혈이 지속되거나, 장 폐색이 의심되는 경우. 
21. 현재 다른 임상 연구에 참여 중인 경우.
22. 임산부 또는 모유 수유 중인 환자. 가임기의 여성은 연구 참여 7일 이내에 임신 반응 검사를 시행하여야 하며 음성임이 확인되어야 함.
23. 연구 참여와 연구 결과 해석에 지장을 줄 수 있다고 판단되는 약물 남용자, 내과적/정신과적/사회적 질환을 가진 자.
24. 전신적 치료가 필요한 활동성 감염.
25. 이전 치료와 관련된 잔류성 독성 (NCI CTCAE v. 4.03에 따른 1등급 이상의 이상반응); 시험자의 판단에 따라 환자에게 안전성 위험으로 간주되지 않는 2등급이하의 탈모, 감각신경병증은 제외.
26. 시험자의 판단에 따라 임상시험용의약품 투여 및 시험 참여로 인하여 위험이 증가될 수 있거나, 시험 결과 해석을 방해할 수 있는 최근의(작년 이내)의 중증 급/만성 대장염, 폐렴, 폐 섬유증 및 정신적 상태(적극적인 자살 생각이나 시도 포함)이거나 검사실 검사치 이상이 있는 환자.

종양반응율

매 6주마다 진행(RECIST1.1)

무진행생존기간

매 6주마다 진행

전체생존기간

전체생존기간은 등록된 날로부터 어떠한 이유로든 사망까지 사건으로 정의