재발성/전이성 위암 치료에서 아직 유망한 제제가 없으므로 신약 특히 생물학적 표적제제의 개발은 위암 생존율 향상에 필수적이다. 위암 분자 프로필에 대한 보다 정확한 이해와 그에 따른 표적 요법의 출현으로 2차 치료를 통해 생존율이 증가하는 것으로 나타났다.  1차 치료 후 EGFR/HER2를 동시에 발현하는 진행성 또는 전이성 위암 환자에서 파클리탁셀을 병용한 바리티닙의 최대허용용량(MTD) 및 권장 투여 일정을 결정하고 더 나아가 이 병용요법의 안전성과 임상 유효성을 평가한다.

1b상 > 경구 바리티닙 300mg, 1일 2회, 지속 투여로 시작한다. 3명의 환자가 이 임상시험 파트에 포함될 예정이며, 투약 및 관찰 4주 이내에 첫 번째 용량제한독성이 발생할 때까지 지속된다. 내약성이 우수하면 즉 최초 3명의 환자에서 용량제한독성이 관찰되지 않는다면 바리티닙의 임상2상 권장용량은 300mg, 1일 2회, 지속 투여가 된다. 만약 최초 3명의 환자 중 한 명 이상에서 용량제학독성이 관찰되면 또 다른 3명의 환자를 이 코호트에 추가한다. 이 6명의 환자 중 한 명 이상에서 용량제학독성이 관찰되면 바리티닙의 RP2D는 300mg, 1일 2회, 지속 투여가 된다. 환자 6명으로 구성된 코호트에서 2명 이상의 환자가 용량제한독성을 경험한다면 바리티닙의 임상 2상 권장용량은 300mg, 1일 2회, 간헐적 투여(3-6일/주 일정)이 된다. 파클리탁셀은 각 환자에게 매주 80mg/m2 정맥주입(즉, 제1, 8 및 15일)으로 4주 동안(즉, 3주간 임상시험 투약 및 1주간 휴약 기간) 투여한다.

2상> 경구용 바리티닙은 임상2상 권장용량을 기준으로 투여되고 파클리탁셀은 3주 간 매주 80mg/m2 정맥 주입으로 투여된다. 1주의 휴약기간이 주어지며 질병의 진행, 허용수준 초과 독성 발생, 환자의 거부나 동의 철회 또는 사망 시에는 중단된다.

상세내용

1b상  : 바리티닙 300mg 1일 2회 지속적으로 경구 투여 함
          파클리탁셀은 매주 80mg/m2 정맥 투여함. (제 1,8 및 15일) 
2상 : 코호트 1에서 정해진 용량으로 투약함.
        파클리탁셀은 매주 80mg/m2 정맥 투여함. (제 1,8 및 15일) 
        질병이 질행 될때까지 투약한다.

위암

1. 본 임상시험의 요건을 이해하고 준수할 수 있으며 사전동의서(ICF)에 서명한 자.
2. 임상시험책임자와 의사소통이 가능하고 본 임상시험의 요건을 이해하고 준수할 수 있는 자.
3. 조직학적 또는 세포학적으로 진행성 또는 전이성 위 선암(전신 전이성 또는 국소 진행성 절제불가 위암)을 확정 진단받은 자. 시험대상자는 과거 플루오로피리미딘 및/또는 백금을 포함하는 1차 화학요법을 받은 경험이 있고 진행이 관찰되었던 자여야 한다.
4. 이전에 파클리탁셀 기반 화학요법을 받은 경험이 없는 자.
5. 미국 동부 종양학 협력그룹(ECOG) 수행 상태가 0 또는 1인 자.
6. RECIST 1.1 기준에 따라 측정가능하거나 평가가능한 질병이 있는 자. 
7. 경구투여 약물을 삼킬 수 있는 자.
8. 기대수명이 3개월 이상인 자.
9. 임상시험 전 적합한 장기기능을 보유한 자로 다음과 같이 정의되는 경우:
- 백혈구 ≥ 3000/mm3 및 호중구 ≥1500/mm3
- 혈소판 ≥ 100000/mm3
- 헤모글로빈 ≥ 9.0 g/dL
- 아스파라진산 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전
이효소(ALT) ≤ 3.0 x 임상시험 부위 정상상한값 (ULN) (또는 간 전이가 있는 환자의 경우 ≤ 5.0 × ULN) 
- 총 빌리루빈 ≤ 2.0 × ULN
- 크레아티닌 ≤ 1.5 × ULN 또는 크레아티닌 청소율 (Cockcroft- Gault 방정식을 사용하여 측정된 값 또는 추정된 값) > 60ml/min.
10. EGFR 및 HER2 발현 상태를 중앙에서 분석할 수 있을 만큼 충분한 양으로 보관된 비염색 종양 조직 검체를 제공하는 자.
11. 표준적인 기준에 따라 종양에서 HER1(+ 또는 ++ 또는 +++ 수준) 및 HER-2(+ 또는 ++ 또는 +++ 수준) 발현에 대한 면역조직화학적(IHC) 증거가 있는 자. 또한 NGS에 의해 확인된 HER-2 IHC (+ 또는 ++ 또는 +++ 수준) 및 EGFR 유전자 증폭/변이가 있는 시험대상자도 포함된다

1. 다발성 암 환자
2. 현재 또는 과거에 간질성 폐질환 또는 폐섬유증을 영상(CT 선호)이나 임상소견으로 진단받은 병력이 있는 자
3. 뇌 또는 연수막 전이가 있는 자. 증상이 없고 치료가 필요없더라도 임상시험에 환자를 무작위 배정할 수 있다. 
4. 조절할 수 없거나 유의미한 심혈관 질환이 있는 자로 다음의 하나에 해당하는 경우;
- 임상시험 참여 전 180일 이내에 발생한 심근경색 
- 임상시험 참여 전 180일 이내에 발생한 불안정형 협심증 
- 뉴욕심장학회(NYHA) Class III 또는 IV 울혈성 심부전증 
- 적절한 치료에도 불구하고 제어되지 않는 고혈압 (예, 수축기 혈압 ≥150mmHg 또는 이완기 혈압 ≥90 mmHg이 24시간 이상 지속)
- 치료를 요하는 부정맥 
- 베이스라인 교정 QT 간격 (프리데리시아 공식) (QTcF) > 450 ms 또는 알려진 QT 연장 증후군 환자; 토르사르 드 포인트(torsade de pointes)
5. 치료를 요하는 활성 전신 감염이 있는 자. 
6. 파클리탁셀 사용금지 사유가 있는 자.
7. 수술(전신 마취를 포함한 모든 수술)을 시험 투약 전 28일 이내에 받은 자.
8. 흡수장애 증후군, 소화기 기능에 의미 있는 영향을 미치는 질병, 전체 위절제, 경구용 약물 삼킴 및 유지 장애가 있는 시험대상자.
9. 투약 전 28일 이내에 위암에 대한 방사선 치료를 받았거나 투약 전 14일 이내에 뼈 전이에 대한 방사선 치료를 받은 자
10. 인간면역결핍 바이러스-1 (HIV-1) 항체 양성반응, B형 
간염 표면 단백질(HBs) 항원 및 HBV 역가 > 2000 IU/ml 
(10,000 copy/ml), C형 간염 바이러스(HCV) 항체 양성반응자 
11. 임상시험 참가 전 항암치료로 인한 탈모나 빈혈을 제외한 신경병증 같은 모든 미해결 2등급(CTCAE v4.0 기준) 독성
12. 과거에 바리티닙 치료를 받은 자 
13. 임상시험 계획서를 준수할 수 없는 자 
14. 시험 약물의 최초 투여 21일 내에 다른 임상시험용 물을 포함하는 연구에 참여했던 자
15. 약물 과민반응이나 시험 약물과 화학적으로 관련이 있는 약물에 과민반응이 있었던 자.

바리티닙과 파클리탁셀 병용의 최대허용용량(MTD) 투여 일정

첫 투약 시작 시점 부터 4주 이내

바리티닙과 파클리탁셀 병용의 임상 2상 권장용량 (RP2D) 투여 일정 결정

첫 투약 시작 시점 부터 4주 이내

무진행 생존율

매 6주마다 24주차까지 시행한다. Recist 기준에 따라 결정한다.

이상반응

매주기 방문시