흉선 상피 종양(TET)은 전종격동의 가장 일반적인 종양이며, 넓은 범위의 형태학적 특징을 나타낸다. 외과적 완전 절제가 일차 치료이지만, 전이성 질병인 경우에는 고식적 화학요법이 필요하다. TET는 화학요법에 감수성이 있는 것으로 알려져 있다. 일차 요법으로써의 시스플라틴 기반 병용 화학요법이 표준 치료이며, 이는 50%-90%의 전체 반응률(ORR)과 연관이 있다. 하지만 시스플라틴 기반 병용 화학요법에 실패한 이후의 표준 화학요법 방안은 존재하지 않는다. 몇 건의 시험은 재발성 TET에서 인포스파미드, 옥트레오티드, 플루오로우라실, 생물학적 제제 같은 다양한 약물에 대해 10%-30%의 ORR을 입증하였다.
TET의 희귀성으로 인해, 유전적 이상에 대한 광범위한 연구는 확립되지 않았다. 하지만, 흉선종 및 흉선 암종 모두에서 상이한 여러 가지 유전자적 이상이 확인되었다. 흉선 암종의 경우, 각각 25% 및 67-100%에서 EGFR 유전자 증폭 및 과발현이 확인된다. HER2 유전자 증폭은 0-4%로 드물지만, 과발현은 53-58%에서 확인된다. 46-86%에서 c-kit(CD117) 과발현이 확인되고 86-88%에서 VEGF 발현이 확인된다는 점이 중요하다. 뿐만 아니라, 100%에서 bcl2 과발현이 관찰되고 80-100%에서 p53 과발현이 관찰된다. 흥미롭게도, 25%에서 이형접합체의 p16INK4A 손실이 확인된다. 
이러한 경로를 억제하는 EGFR TKI(게피티니브, 엘로티닙), 이매티닙, 벨리노스타트, 사라카티닙(Src 억제제), 밀시클립(CDK2 억제제) 등의 몇 가지 표적 약물에 대해 연구가 이루어졌으나, 임상적 활성은 매우 약하였다. 최근에, IGF-1R 억제제인 식수투무맙은 흉선종에서 14%의 반응률을 나타내었으나 흉선 암종에서는 반응을 나타내지 않았다. VEGF 억제제인 수니티닙과 mTOR 억제제인 에베로리무스는 각각 14.5% 및 22%의 반응률을 나타내었다.
사이클린 D에 의해 활성화되는 사이클린 의존성 키나제 4 및 6(CDK4 및 CDK6)에 의한 망막아종 단백질(pRB)의 인산화는 G1 단계에서 S 단계로의 전환을 개시한다. 사이클린 D의 과발현이나 증폭 및/또는 CDK4/6의 조절 이상은 G1-S 관문의 이상을 유발하며, 이는 다수의 악성종양 발병에서 중요한 역할을 한다. 사이클린 D에 의해 세포 증식이 유도되는 기능적 pRB를 동반한 종양의 경우, CDK4/6의 억제는 유망한 잠재적 치료 방법이다. 
팔보시클립은 생물학적으로 이용 가능한 CDK4 및 CDK6의 경구용 저분자 억제제이며, pRB의 인산화를 방지하여 G1/S 단계에서 세포 주기 정지를 초래한다. 팔보시클립은 pRB 발현 종양 세포주에서 항종양 활성을 나타내었으며, 최근에 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료에 대해 승인을 받았다. 2015년에 Keizers 등은 pRB의 발현 및 인산화 pRB가 각각 TET의 약 95% 및 84%에서 관찰되었다고 보고하였다. 이러한 결과에 근거하여, 본 전향적 시험에서는 재발성 또는 불응성의 진행성 TET 환자에서 팔보시클립의 유효성을 평가하고자 한다.

환자들은 경구용 팔보시클립 125 mg을 21일 동안 매일 투여 받은 후 7일간 휴약한다. 주기는 28일마다 반복된다.
환자들은 객관적 질병 진행, 증상 악화, 허용 불가능한 독성, 사망 또는 동의 철회 중 가장 이른 시점까지 팔보시클립을 계속 투여받게 된다.

상세내용

환자들은 경구용 팔보시클립 125 mg을 21일 동안 매일 투여 받은 후 7일간 휴약한다. 주기는 28일마다 반복된다.

조직학적으로 입증된 흉선 상피 종양 환자

1.조직학적으로 입증된 흉선 상피 종양(TET) 환자
2.시험대상자 동의서 서명일을 기준으로 한 연령이 ≥18 세인 경우.
3.수술 불가능 또는 전이성 질병에 대해 cisplatin 기반 항암화학요법을 포함한1가지 이상의 세포독성 화학요법을 받은 후에, RECIST v1.1에 따른 질병 진행이 입증된 경우.
4.RECIST v1.1에 의거하여 정의된 측정 가능 질병. 이전에 방사선 조사를 받았거나 국소국부 요법의 대상이 된 종양 병변의 경우, 치료를 완료한 후에 치료 부위에서 질병 진행이 명확히 문서화된 경우에만 측정 가능한 것으로 간주할 것이다.
5.후향적 생체 표지자 분석에 이용될 종양 조직 검체(즉, 보관용 포르말린 고정 파라핀 포매 조직[블록이 선호됨, 그렇지 않다면 10개의 비염색 슬라이드])의 이용 가능성. 보관용 종양 조직을 이용할 수 없는 경우, 환자가 참가하려면 새로운 생검이 요구될 것이다.
6.ECOG 수행능력 상태가 0-2인 경우
7.아래와 같이 입증되는 적절한 장기 기능; 
• 절대 호중구 수≥ 1.5 x 109/L
• 혈소판 > 75 x 109/L
• 헤모글로빈(Hb) ≥ 9g/dL
• 시험기관의 표준 방법을 이용하여 산출한 추정 크레아티닌 청소율 ≥ 40mL/min 
• 총 혈청 빌리루빈 ≤1.5 X UNL
• AST 및/또는 ALT < 5 X UNL 
8.직접 서명 및 날짜를 기재한 시험대상자 동의 문서의 증거를 통해, 환자(또는 법정 대리인)가 시험의 모든 관련 측면에 대해 정보를 제공 받았다는 것이 명시된 경우.
9.예정된 방문, 치료 계획, 실험실 검사, 기타 시험 절차를 준수할 의향과 능력이 있는 환자.

1.임상적 증상, 대뇌 부종 및/또는 점진적 성장으로 시사되는, 조절되지 않거나 증상이 동반된 활동성 중추신경계(CNS) 전이, 암종 수막염 또는 연수막 질환이 확인된 경우. CNS 전이 또는 척수 압박의 과거력이 있는 환자의 경우, 국소 요법(예, 방사선요법, 정위 수술)을 통해 확실히 치료를 받았으며 무작위배정 전 최소 4주 동안 항경련제와 스테로이드를 투여하지 않고도 임상적으로 안정적이라면 적합하다.
2.캡슐을 삼킬 수 없는 경우.
3.임의의 CDK4/6 억제제를 이용한 이전 치료.
4.팔보시클립을 투여하기 전 최근 7일 이내에 아래 항목을 투여한 환자: 
• 강력한 CYP(시토크롬 P-450) 3A4 억제제로 알려진 음식 또는 약물(즉, 암프레나비어, 아타자나비어, 보세프레비어, 클래리스로마이신, 코니밥탄, 델라비르딘, 딜티아젬, 에리스로마이신, 포삼프레나비어, 인디나비어, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비르, 미베프라딜, 미코나졸, 네파조돈, 넬피나비르, 포사코나졸, 리토나비어, 사퀴나비르, 텔라프레비르, 텔리스로마이신, 베라파밀, 보리코나졸, 자몽 또는 자몽 주스)
• 강력한 CYP3A4 유도제로 알려진 약물(즉, 카르바마제핀, 펠바메이트, 네비라핀, 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈, 리파부틴, 리팜핀, 리파펜틴, 성요한초)
• QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물
5.팔보시클립 투여 전 2주 이내의 대수술, 화학요법, 방사선요법, 모든 임상시험용 의약품 또는 기타 항암요법.
6.적절히 치료된 기저세포 또는 편평세포 피부암이나 자궁 경부 상피내암종을 제외하고, 팔보시클립 투여 전 3년 이내의 기타 모든 악성종양 진단.
7.QTc > 480msec(3회 반복 심전도(ECG)의 평균값에 근거), QT 연장 또는 단축 증후군의 가족력이나 개인 과거력, 브루가다 증후군 또는 알려진 QTc 연장 과거력 또는 Torsade de Pointes.
8.QTc 연장 약물의 효과를 심화시킬 수 있는, 조절되지 않는 전해질 이상(예, 저칼슘혈증, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증).
9.팔보시클립 투여 시점으로부터 6개월 이내에 다음 중 무엇이든 경험한 경우: 심근경색, 중증/불안정 협심증, 진행 중인 NCI CTCAE 버전 4.03 ≥ 2등급의 심장 부정맥, 모든 등급의 심방세동, 증상성 울혈성 심부전, 뇌혈관 사고 또는 증상성 폐색전증.
10.약물 흡수에 지장을 줄 수 있는 활동성 염증성 장 질환이나 만성 설사, 단장 증후군 또는 위 절제술을 비롯한 모든 상부 위장관 수술.
11.인체 면역결핍 바이러스 감염이 확인된 경우.
12.최근(지난 1년 이내)의 또는 능동적인 자살 구상이나 자살 행위를 포함하여 심각한 기타 급성 또는 만성의 의학적 또는 정신적 상태, 혹은 시험 참가 또는 임상시험용 의약품 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 시험 결과의 해석에 지장을 줄 수 있으며 시험자가 판단하기에 환자가 본 시험에 참가하는 것을 부적절하게 만드는 실험실적 비정상.
13.임신부 또는 수유부. 본 시험 기간 동안과 팔보시클립의 최종 투여 후 6개월 동안 본 임상시험 계획서에 제시된 대로 매우 효과적인 피임법 2가지를 이용할 의향 또는 능력이 없는 가임 여성 및 남성 시험대상자

무진행 생존(PFS)

6개월 시점

전체 생존

치료 종료 방문 후, 시험 치료의 최종 투여 후 2개월마다(±7일) 모든 환자에서 생존 상태를 수집한다.

전체 반응률

치료 종료 방문 후