1. 연구 목적
일차 목적: 고용량 멜팔란 전처치를 이용한 자가 조혈모세포이식치료를 계획중인 다발골수종 환자에서 구강 냉각치료의 효과를 확인하기 위해 구강 냉각치료 여부에 따라 중등도 이상의 점막염의 발생 여부를 비교하기 위함이다.

2. 연구의 배경 및 가설
고용량의 항암치료는 중증의 구강점막염을 일으킬 수 있고, 구강 점막염은 항암치료를 유지하는데 어려움을 초래하는 부작용이다. 특히, 다발골수종 환자에게 고용량 멜팔란 전처치 후 자가조혈모세포이식은 중요한 표준치료 방법이나, 멜팔란의 용량이 고용량일 경우 대부분의 환자에서 심한 구강점막염을 경험한다. 심한 점막염은 감염증, 경정맥 영양요법의 치료 필요성, 재원기간 등 병적상태의 악화를 야기한다. 따라서 심한 점막염을 감소시키기 위한 치료 및 예방법은 현재까지도 계속 연구되어 왔는데, 이중 멜팔란 투여 중 구강에 얼음조각으로 가글링을 함으로써 구강점막염을 감소시킬 수 있다는 보고가 있었다. 구강 냉각치료는 구강내 혈관 수축과 혈류량을 감소시킴으로써 구강점막으로 노출되는 멜팔란을 줄이는 것을 근거가 있음에도 불구하고, 현재까지 무작위 배정-비교 연구를 통한 구강 냉각치료의 효과를 입증한 연구는 부족한 실정이다.
본 연구에서 목표로 하는 구강 냉각치료 여부에 따라 중등도 이상의 점막염의 발생 여부를 비교하고 여기에서 도출되는 결과를 통해 구강 얼음조각을 이용한 구강냉각치료를 포함한 자가조혈모세포이식 프로토콜을 개발할 수 있을 것으로 기대된다. 개발되는 근거기반의 포로토콜은 구강점막염을 쉽게 예방하므로 질적으로 향상된 자가조혈모세포이식을 수행할 수 있게 할 것이다.

환자가 연구참여에 동의하는 경우, 기존의 자가조혈모세포이식 치료를 모두 적용 받고, 얼음조각을 이용한 구강 냉각요법의 추가 여부에 대해서 를 무작위로 배정 받는다. 실험군에서 수행되는 구강냉각요법은 환자가 정해진 시간 동안 얼음조각 (크기: 2x2xw2 cm) 을 이용하여 연속적으로 가글하여 구강내 온도를 낮추는 요법을 지칭한다.
환자는 전처치 요법인 멜팔란 항암제 투여 전 5분, 투여하는 30분, 및 투여 종료 후 30분 간 (총 65분) 연구자에게 얼음조각을 계속 제공받고, 얼음조각으로 계속 가글링하여 구강 냉각치료를 수행한다. 얼음조각은 조혈모세포이식을 위한 무균실에서 활용할 수 있도록 밀봉이 가능한 일회용 비닐에 깨끗한 생수를 넣어 얼린 뒤 활용한다. 활용되는 얼음조각은 표준 2 x 2 x 2 크기이다.

상세내용

구강냉각치료 군에서 구강냉각요법을 적용하는 시간은 기존 서울성모혈병원에서 적용중인 고용량 멜팔란 (high dose melphalan) 프로토콜에 기반하고 있으며, 멜팔란 (melpahlan) 의 제거 반감기 (약 50분) 를 고려하여 멜팔란 주입 5분전부터 멜팔란 주입시간 (30분) 중 및 주입 이후 30분간 총 65분 동안 시행한다.

상세내용

대조군은 기존 서울성모병원에서 제공하는 생리식염수 가글 (상온) 을 활용하여 실험군에서 구강냉각치료를 시행하는 동일한 시간 (65분) 동안 시행한다.

다발골수종

1)	증상을 동반한 다발골수종 (symptomatic multiple myeloma)으로 확진된 환자
2)	다발골수종 진단시점에 아래와 같이 반응에 대한 측정가능한 병을 가지고 있는 경우 (M단백의 양 ≥ 1g/dL 또는 24시간 소변 M 단백의 양 ≥ 200 mg/24 hour 
3)	말초조혈모세포채취를 완료하고 채집된 조혈모세포 세포수가 충분한 경우 (CD34+ cells ≥ 2 x 106/kg) 
4)	20세 이상 그리고 65세 이하의 환자
5)	심박출률 ≥ 50 %
6)	ECOG 활력상태 (performance status) 0, 1 또는 2
7)	적절한 골수기능을 가진 경우 (모두 만족)
- 절대호중구수 (absolute neutrophil count) ≥ 1,000 /mm3 (단, 절대호중구수는 백혈구 촉진인자에 노출된 경우, 1주일 이후에서의 측정값을 기준으로 한다.
- 혈색소 ≥ 8.0 g/dL (단, 혈색소는 적혈구 촉진인자의 노출여부와 상관없는 측정값을 기준으로 한다. 단, 수혈에 노출된 경우, 1주일 이후에서의 측정값을 기준으로 한다.)
- 혈소판 ≥ 50,000 /mm3  (단, 수혈에 노출된 경우, 1주일 이후에서의 측정값을 기준으로 한다.)
8)	적절한 간기능을 가진 경우 (혈청 빌리루빈 정상 상한치의 2배 미만, 간효소 수치가 정상상한치의 3배 미만)
9)	가임기 여성의 경우, 무작위 배정 한달전 임신 반응 검사에서 음성
10)	추가 의학적 치료에 불이익을 받지 않고, 언제든 환자가 동의를 철회할 수 있다는 이해와 함께, 표준 의학적 치료의 일부가 아닌 모든 시험관련 절차의 수행전에 자발적인 서면 동의서를 제공하는 환자

1)	POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M-protein, and skin change) 증후군을 동반한 경우
2)	Waldenstrom’s macroglobulinemia을 동반한 경우
3)	증명된 아밀로이드증을 동반한 다발골수종 환자
4)	무작위 배정 21일 이내에 항암치료를 받은 환자
5)	무작위 배정 1주이내에 방사선 치료를 받은 경우
6)	무작위 배정 21일 이내에 주요 수술 (major surgery)을 받은 경우
7)	무작위 배정 21일 이내에 면역치료를 받은 경우
8)	크레아티닌 청소율이 <30 ml/min인 환자는 본 시험 등록이 허용되지 않는다. 
9)	심각한 심질환이 있는 경우
- New York Heart association Class III to IV의 울혈성 심부전
- 증상이 있는 허혈성 심질환
- 조절되지 않는 전도 장애
- 무작위 배정 4개월 이내 발생한 심근경색
10)	무작위 배정 14일 이내에 정맥항생제가 필요한 감염 또는 기타 중대한 감염
11)	알려진 인간면역결핍바이러스 양성, 활동성 B형 또는 C형 간염이 있는 경우
12)	지난 3년이내에 다른 종양으로 진단받은 환자
13)	골수형성이상 증후군 환자
14)	치료에 필요한 항진균제에 과민반응이 있거나 폐울혈 또는 심장질환으로 수액치료에 제한이 되는 환자

중등도 이상의 점막염의 발생 여부를 비교

자가조혈모세포이식치료 후 21일이내 또는 퇴원시점까지

주요 독성 비교

자가조혈모세포이식치료 후 21일이내 또는 퇴원시점까지

중성구 감소를 동반한 발열의 발생률 비교

자가조혈모세포이식 치료 후 14일이내 또는 퇴원시점까지

다발골수종의 반응률

자가조혈모세포이식치료 후 3개월째

경정맥 영양요법의 치료 필요기간

자가조혈모세포이식치료 후 21일이내 또는 퇴원시점까지

통증 조절을 위해 사용된 모르핀의 총 사용량

자가조혈모세포이식치료 후 14일이내 또는 퇴원시점까지

사용된 경정맥 항생제

자가조혈모세포이식치료 후 21일이내

이식치료 후 다발골수종의 무진행생존률

연구 종료 시점

이식치료 후 다발골수종의 전체생존률

연구 종료 시점