목적: 
•순차적으로 생검한 신선종양검체를 이용하여 MCS110과 PDR001 투여 후 발생 가능한 면역 역학을 확인한다.
•엑솜 서열분석, RNA 서열분석, 멀티플렉스 생체표지자 분석, FACS를 이용하여 MCS110과 PDR001의 예측 생체표지자를 조사한다.
배경
PDR001 개요
PDR00은 PD-1에 대한 PD-L1과 PD-L2 결합을 차단하는 고친화성, 리간드-차단, 인간화 항-PD-1 IgG4 항체이다. PDR001은 Cynomolgus 원숭이의 PD-1을 인식하고 in vitro 및 ex vivo에서 기능적 활성을 나타낸다. 
MCS110 개요
MCS110은 사람 대식세포 집락형성 자극 인자(macrophage colony stimulating factor, M-CDF; 집락형성-자극인자-1 [colony stimulating factor 1, CSF-1]로도 알려짐)에 대한 고친화성, 인간화 단일클론 항체이다. CSF-1은 수용체 티로신 키나제 CSF-1R (CSF-1 수용체)과 결합하여 조직 대식세포의 분화, 이동 및 생존을 유도한다. MCS110은 다양한 형태의 사람 CSF-1을 중화시켜 단핵구 및 대식세포에 미치는 영향을 억제한다. 
PD-1 저해는 여러 다른 악성종양에서 객관적 반응을 보인 반면, CSF1/R 신호전달의 차단은 TAM 결핍 및 면역 활성화를 초래하였지만 객관적 반응은 지금까지 보고되지 않았다 (Ries 2014, Gomez-Roca 2015). PDR001 시작 용량은 항종양 활성을 나타낼 것으로 예상되는 100 mg일 것이고 MCD110 시작 용량은 3 mg/kg일 것이다. 이들 용량은 전임상 시험과 임상시험을 토대로 선택되었다. 두 항체는 진행 중인 MCS110과 화학요법 병용 임상시험 [CMCS110Z2201]과 단일 제제 PDR001 임상시험 [CPDR001X2101]에 따라 매3주 마다 정맥 주입을 통해 투여될 것이다.

MCS110 및 PDR001은 정맥 주입을 통해 3 주에 한번씩 1 시간 30 분에 걸쳐 투여된다.  임상시험 약제는 두 항체 사이에 적어도 30 분의 휴식 시간을 두고 따로 투여 된다.  항체의 주입은 임상적으로 지시 된 경우 최대 2 시간까지 연장 할 수 있다. MCS110 3mg/kg / PDR001 300 mg 3주에 1회 밑으로의 용량 감량은 허용되지 않는다. 시험치료 관련 독성으로 인해 2회 이상 연속적으로 투여를 건너뛰어야 하는 경우에는 시험자의 판단에 따라 시험대상자가 임상적 혜택을 경험하고 있지 않는 한 시험대상자는 임상시험을 영구 중단해야 한다.

상세내용

MCS110 및 PDR001은 정맥 주입을 통해 3 주에 한번씩 1 시간 30 분에 걸쳐 투여된다.  임상시험 약제는 두 항체 사이에 적어도 30 분의 휴식 시간을 두고 따로 투여 된다.  항체의 주입은 임상적으로 지시 된 경우 최대 2 시간까지 연장 할 수 있다. MCS110 3mg/kg / PDR001 300 mg 3주에 1회 밑으로의 용량 감량은 허용되지 않는다. 시험치료 관련 독성으로 인해 2회 이상 연속적으로 투여를 건너뛰어야 하는 경우에는 시험자의 판단에 따라 시험대상자가 임상적 혜택을 경험하고 있지 않는 한 시험대상자는 임상시험을 영구 중단해야 한다.

식도편평세포암

식도편평세포암의 조직학적 확진
2.	20세 이상
3.	ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance) 0-2
4.	국소요법(수술 또는 방사선요법)에 부적합한 환자, 다음의 환자를 포함한다.
•	원격 전이가 있는 환자 (M1, stage IVB 병기)
•	기존에 항암화학방사선 요법을 시행받았으나 재발/질병 진행한 환자
•	 기존에 식도암 원발암에 대한 수술적 절제를 시행받았으나 재발한 환자
•	환자의 의학적 상태로 인해 수술, 동시항암화학방사선치료를 시행할 수 없는 환자 
•	T4b 환자에서 대혈관, 심장, 기관등의 주변 장기 침범으로 인해 수술 및 동시항암화학방사선치료를 시행할 수 없는 환자
5.	백금 기반 화학요법을 포함한 고식적 화학요법을 이전에 받은 경험이 있는 환자. 근치적/선행보조/보조 화학요법 또는 화학방사선요법을 받은 지 6개월 이내에 재발한 경우, 화학요법이 한 차수의 치료로 간주된다.
6.	irRECIST에 따라 한 차원에서 계측가능한 병변이 하나 이상 존재하는 환자  
7.	치료를 받기에 장기 기능이 적절한 환자(표 1)
8.	12-lead ECG 소견이 정상이거나 의학적 중재를 요하지 않는 임상적으로 유의하지 않은 변화만 있는 환자 
9.	QTc 간격 ≤470이고 Torsades de Pointes 또는 기타 증상성 QTc 비정상치의 병력이 없는 환자
10.	LVEF (MUGA 또는 심초음파로 측정함) ≥50% 
11.	시험대상자 동의서에 서명한 환자

1.증상성 CNS 전이 또는 직접적 국소 CNS 치료(예: 방사선요법 또는 수술)가 필요한 CNS 전이가 있는 환자. 뇌 전이 치료를 받은 환자는 신경학적으로 안정해야 하고 (치료 후 및 임상시험 등록 전 4주 동안) 시험약 투여 전 최소 2주 동안 스테로이드를 중단해야 한다.
2.항-PD-1, 항-PD-L1, 항-대식세포 집락형성 자극 인자(M-CSF) 항체 또는 저해제로 치료 받은 경험이 있는 환자
3.2가지 이상의 전신 세포독성 화학요법의 치료 경험이 있는 환자(국소 관리를 위해 방사선요법과 동시에 투여된 화학요법은 계수하지 않음)
4.베이스라인 질환 평가 이전 4주 이내에 대수술이나 방사선요법을 받은 환자
5.시험자의 판단에 따라, 안전성 문제로 인해 시험대상자의 임상시험 참여를 방해하거나, 임상시험 절차 준수를 방해하거나 또는 시험결과 해석을 방해하는 모든 의학적 상태로 다음을 포함하지만 이에 국한되지 않음:
•투여 영구중단을 요하는 이전의 면역-관련 이상반응
•진행 중인 증상성 간질성 폐질환(ILD), 비감염성 간질폐렴 또는 약인성 간질성 폐질환 병력
6.다음을 포함하는 심장기능 장애 또는 임상적으로 유의미한 심장질환:
•임상적으로 유의미하거나 통제되지 않는 심장질환(예: 치료가 필요한 울혈성 심부전[NYHA 2등급 이상], 통제되지 않는 고혈압 또는 임상적으로 유의미한 부정맥)
•스크리닝 ECG상으로 QTcF > 470 msec 또는 선천성 QT 연장 증후군
•임상시험 등록 전 3개월 이내의 급성 심근경색 또는 불안정형 협심증
7.전신 항생제 치료가 필요한 활동성 결핵을 포함하여 활동성 감염
8.알려진 사람면역결핍바이러스(HIV) 감염 (검사 불필요)
9. 활동성 B형간염 (HBV 표면항원 [HBsAg] 양성), 활동성 C형 간염 (HCV). 단, HBV 감염을 과거에 앓았거나 이미 해소된 환자 (B형 간염 중심 항체 [항-HBc 항체] 가 존재하고 BHsAg 가 없음)는 본 시험에 참여하기에 적합하다. C형 간염 항체 양성인 환자는 HCV RNA에 대한 중합효소 연쇄반응 검사 결과가 음성인 경우에만 시험에 참여할 수 있다.
10.시험치료 개시 4주 이내의 감염성 질병(예: 수두, 폐렴연쇄구균)에 대한 생백신 사용
11.시험약 첫 투여 2주 이내의 주요 수술(종격내시경검사, 중심정맥접근장치 삽입 및 영양관 삽입은 주요 수술로 간주하지 않는다)
12.시험약 첫 투여 2주 이내의 방사선요법. 제한된 영역에 대한 고식적 방사선요법은 제외
13.시험약 첫 투여 이전 2주 또는 T ½의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내의 전신 항암요법. 미토마이신 C 및 니트로소우레아와 같이 크게 지연되는 독성을 나타내는 세포독성 제제의 경우 체외배출기간으로 4주가 필요하다. CTLA-4, PD-1 또는 PD-L1 길항제를 투여 받은 환자의 경우에는 체외배출기간으로 6주가 필요하다.
14.이전의 암 치료로 인한 CTCAE 2등급 이상 독성의 존재 (탈모, 말초신경병증 및 이독성은 제외. 단, 이 경우도 CTCAE 3등급 이상이면 기준으로 인정된다)
15.이전 또는 현재의 악성종양. 단, 기저세포피부암 또는 편평세포피부암 및/또는 자궁경부상피암 또는 완치된 후 임상시험 등록 전 최소 5년 이상 동안 재발의 증거가 없었던 기타 고형암은 예외로 인정된다.
16.임부 또는 수유 여성, 임신은 수정 후 임신 종결 시까지 여성의 상태로 정의되며 hCG 실험실 검사가 양성인 결과로 확진된다.
17.시험약 최초 투여 시점에 면역억제제 또는 장기적 코르티코스테로이드(프레드니손 10 mg 이상과 동등한 제제)의 병용투여
18.임상시험 참여 시 위험이 커질 수 있는 기타 중증의 급성 또는 만성 의학적 상태나 실험실적 이상 소견
19.가임 여성, 임상시험 약물을 투여하는 기간과 PDR001 최종 투여 후 150일 동안 또는 PDR001만 중단하고 MCS110 단독투여를 60일 넘게 지속한 시험대상자의 경우 MCS110 최종 투여 후 90일 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하고 있지 않는 한, 생리학적으로 임신이 가능한 모든 여성으로 정의된다. 매우 효과적인 피임법은 다음과 같다:
•철저한 금욕(시험대상자가 선호하고 통상적인 생활방식과 일치하는 경우). 주기적인 금욕(예: 달력법, 배란법, 증상체온법, 배란-후 방법)과 질외 사정은 피임법으로 허용되지 않는다.
•여성 불임이거나 (자궁절제술을 수반하거나 수반하지 않은 수술적 양측 난소절제술을 받은 적이 있는) 또는 전자궁적출술 또는 임상시험 치료제를 투여하기 최소 1.5개월 전에 난관결찰술을 받은 경우. 난소절제술만을 받은 경우에는 추적 관찰 호르몬 수치 평가에 의해 여성의 생식능력 상태가 확인된 경우에만 해당된다.
•남성 불임시술(스크리닝 이전 최소 6개월). 임상시험에 참여한 여성 대상자의 경우, 정관절제술을 받은 남성 파트너가 그 시험대상자의 유일한 파트너여야 한다.
•경구용, 주사용 또는 이식용 호르몬 피임법 또는 자궁내 장치 (IUD) 또는 자궁내 시스템 (IUS)의 부착 또는 호르몬 질내 삽입링이나 경피용 호르몬 피임법과 같은 필적할만한 효과를 가진 기타 형태의 호르몬 피임법 (실패율 <1%).
경구용 피임법을 사용하는 경우, 여성은 임상시험 치료제를 복용하기 전 최소 3개월 동안 동일한 정제로 안정 상태를 유지했어야 한다.
여성이 적절한 임상 양상, 즉 적절한 연령(예: 일반적으로 40-59세), 다른 의학적 이유가 없는 혈관운동성 증상(예: 안면홍조)을 보인 적이 있는 경우와 함께 12개월 이상 자연적(자발적) 무월경 상태를 경험하고 있거나 수술적 양측 난소절제술(자궁절제술을 수반하거나 수반하지 않은), 전자궁적출술 또는 최소 1.5개월 전에 난관결찰술을 받은 경우 폐경 후 상태로 가임기가 아닌 것으로 간주된다. 난소절제술만을 받은 경우에는 추적 관찰 호르몬 수준 평가에 의해 여성의 생식능력 상태가 확인된 경우에만 가임 여성이 아닌 것으로 간주된다.
20.성생활을 하는 남성은 시험약을 투여하는 동안과 PDR001 최종 투여 후 150일 동안 또는 PDR001만 중단하고 MCS110 단독투여를 60일 넘게 지속한 시험대상자의 경우 MCS110 최종 투여 후 90일 동안 성교 중에 콘돔을 사용하여 이 기간 동안 파트너의 임신이 발생하지 않도록 해야 한다. 정액을 통한 약물 이동을 방지하기 위하여 정관절제술을 받은 남성 지원자도 콘돔을 사용해야 한다.

RECIST 1.1에 따른 반응률로 MCS110과 PDR001 병용요법의 유효성을 평가한다

-MCS110과 PDR001 최초 투약 전 28일 이내, -매6주마다 -질병진행 14일 이내

MCS110과 PDR001의 항암 유효성을 평가한다.PFS (무진행생존기간), OS (전체 생존기간) DCR (질병조절율)

-투약 전 28일 이내  -매6주마다 -질병진행 14일 이내

MCS110 and PDR001의 안전성 (실험실적 안전성 평가(혈액학, 혈액화학, 뇨분석))

매 주기 시작전