본 임상시험은 최근에 허혈성 뇌졸중을 경험한 환자에서 저용량 로수바스타틴(10mg)과 에제티미브(10mg)의 복합제와 고용량 로수바스타틴(20mg) 단일제를 복용 후, 목표 LDL-C 수치 도달에 대한 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 계획된 임상시험 이다.

최근 10여년간 진행된 연구 및 메타분석에 따르면, 스타틴(Statin)으로 혈중 콜레스테롤을 저하시킬 경우 뇌졸중 재발과 기타 심혈관질환을 예방할 수 있다. 2014년 미국심장협회(AHA)/뇌졸중학회(ASA)의 ‘뇌졸중 2차예방 가이드라인’에서 동맥경화에 의한 허혈성 뇌졸중 환자 및 다른 동맥경화성 질환을 동반하고 있는 허혈성 뇌졸중 환자에서 스타틴 치료를 적극적으로 권장하고 있다

저강도 내지 중강도(low- to moderate-intensity)의 스타틴 요법에 비해 고강도 (high-intenisty) 스타틴 요법은 당뇨병, 간 기능 장애 및 근육 병증의 위험이 증가할 수 있고, 스타틴 용량의 증가로 추가로 떨어뜨릴 수 있는 LDL-C 수치에는 한계가 있었다. 

Ezetimibe는 Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) 단백질에 결합하여 장내 콜레스테롤 흡수를 억제하는 약리기전을 가지고 있으며, 최근 메타분석 및 대규모 임상시험 결과, Statin에 Ezetimibe를 추가한 환자군에서 LDL-C 수치 감소시킨 것으로 평가되었다. 
급성 관상동맥증후군 환자를 대상으로 한 대규모 임상 시험에서 중강도 Simvastatin에 Ezetimibe를 추가한 환자군에서 심혈관질환 발생위험이 유의하게 감소하였는데, ezetimibe에 의한 추가적인 LDL-C 수치 감소가 이러한 효과의 주된 기전일 것으로 평가되었다.

최근 허혈성 뇌졸중 환자에서 목표 LDL-C 수치 달성률에 대한 연구는 미미하며, 특히 목표 LDL-C 수치 달성을 위한 저용량 로수바스타틴+에제티미브 복합제와 고용량 로수바스타틴 단일제 간의 효과 및 안전성을 비교한 임상시험은 수행되지 않았다.

이에 본 임상시험은 저용량 로수바스타틴+에제티미브 복합 투여군(rosuvastatin 1일 1회 10mg+ ezetimibe 1일 1회 10mg 복용)과 고용량 로수바스타틴 단일제(rosuvastatin 1일 1회 20mg 복용)의 효과를 비교하고자 한다.

본 임상시험에서는 각 군 당 277명 (총 554명)의 유효성 평가 대상자를 확보하기 위해 군 당 292명 (총 584명) 이상을 등록할 예정이다.

선정/제외기준에 만족하고, 임상시험 참여에 동의한 시험대상자는 시험군(저용량 로수바스타틴 + 에제티미브 복합 투여군)과 대조군(고용량 로수바스타틴 단일제 투여군)에 1:1 비율로 무작위 배정된다. 
시험자는 일상적인 진료과정을 통해 시험대상자를 진단하고 무작위배정에 따라 임상시험용의약품을 처방하게 된다.
임상시험용의약품의 투약기간은 총 90일(±14일) 로 Baseline 시점대비 유효성 및 안전성 평가변수를 비교 평가한다.

시험대상자는 baseline 이전 지질농도 검사 결과를 확인하여 LDL-C 수치 (<100mg/dL 및 ≥100mg/dL) 별로 층화한 뒤 무작위 배정을 하는 층화 블록 무작위 배정(stratified block randomization) 된다. 따라서 대상자는 LDL-C 레벨로 구분된 각 층 내에서 시험군 및 대조군 중 하나에 각각 1:1의 비율로 무작위 배정이 될 것이다. 
시험군의 경우, 시험약 로수젯정 10/10mg(Rosuvastatin + Ezetimibe복합제)을 투여하며, 대조군은 수바스트정 20mg(Rosuvastatin 단일제)을 투여한다. 시험약 및 대조약 모두 90일 동안 1일 1회 경구투여한다.

1) 시험군
 - 로수젯정 10/10 mg(Rosuvastatin/Ezetimibe 10/10mg) 
 - 1일 1회 총 90일 경구 투여
 
2) 대조군
 - 수바스트정 20mg(Rosuvastatin 20mg) 
 - 1일 1회 총 90일 경구 투여

상세내용

시험군
 - 로수젯정 10/10 mg(Rosuvastatin/Ezetimibe 10/10mg) 
 - 1일 1회 총 90일 경구 투여

상세내용

대조군
 - 수바스트정 20mg(Rosuvastatin 20mg) 
 - 1일 1회 총 90일 경구 투여

허혈성 뇌졸중

1.	아래 1)과 2) 기준을 모두 충족시키는 최근에 허혈성 뇌졸중이 발생하였던 환자
1)	확산강조영상(DWI, diffusion-weighted image)으로 급성 허혈성 뇌졸중이 확인된 (Confirmed) 환자. 이는 아래 두 가지 기준 중 적어도 하나를 충족시키면 된다.
 가)	24시간 이상 뇌졸중 증상이 지속되었고 DWI에서 급성 허혈성 병변이 확인된 환자
 나)	24시간 이내 뇌졸중 증상이 호전되었으나 DWI에서 급성 허혈성 병변이 확인된 환자
2)	90일 이내 허혈성 뇌졸중이 발생한 환자

2.	2014 미국심장학회/미국뇌졸중학회 가이드라인에 따라 Statin 치료가 필요한 환자. 이는 아래 세 가지 기준 중 적어도 하나를 충족시키면 된다.
가)	동맥경화에 의한 허혈성 뇌졸중환자이며 LDL-C ≥ 100mg/dL인 환자 (Class I; Level of Evidence B)
나)	동맥경화에 의한 허혈성 뇌졸중환자이며 LDL-C < 100mg/dL인 환자 (Class I; Level of Evidence C)
다)	동반된 다른 동맥경화성 심뇌혈관질환이 있어 statin 치료가 필요한 환자 (Class I; Level of Evidence A).

3.	허혈성 뇌졸중 발생 전 28일 이내 statin 복용력이 없는 환자

4.	허혈성 뇌졸중 발생 후 baseline LDL-C 수치를 측정한 환자. 이는 아래 두 가지 기준 중 적어도 하나를 충족시키면 된다.
가)	최근 허혈성 뇌졸중 발생 후 statin 치료를 시작하기 전 baseline LDL-C 수치가 측정된 환자
나)	급성 허혈성 뇌졸중으로 입원 후 statin 치료 시작 후 baseline LDL-C 수치가 측정된 환자의 경우 아래의 두 조건을 모두 충족할 것
  (1) Statin 치료 시작 후 3일 이내에 측정된 LDL-C 수치가 있는 환자
  (2) Baseline LDL-C 측정 후 7일 이내에 무작위배정과 임상시험약물 투여가 시행 될 수 있는 환자

5.	만 19세 이상의 성인남녀

6.	자발적으로 동의서를 작성한 대상자

1.	본 임상시험의 종료 전 심혈관계 중재적 시술이 계획된 자
2.	중대한 간 기능 장애를 가진 자 (ALT 또는 AST수치 > 120 IU/L) 
3.	Rosuvastatin 또는 ezetimibe에 대하여 알러지 반응이 있거나 혹은 사용 금지된 자
4.	알코올 혹은 마약 중독자
5.	임신 혹은 모유 수유중인 자
6.	중증 빈혈환자: Hb level <10 g/dL for men and <9 g/dL for women
7.	출혈성 소인을 가진 자: platelet count <100,000/μl 또는 PT INR > 1.7 
8.	계획서상 명시된 임상시험 과정을 이행할 수 없는 대상자
9.	본 연구에 직접적으로 관련되어 있는 연구자 소속 또는 연구기관의 직원
10.	연구기간 동안 피임할 수 없는 여성
11.	최근 3달 동안 다른 임상시험에 참여한 자
12.	악성종양 또는 기타 생명에 영향을 미치는 심각한 건강상태로 인해 기대수명이 6개월 미만으로 판단되는 자
13.	Cyclosporine 또는 protease 요법 치료를 받고 있는 자
14.	그 외 시험자가 판단하기에 임상시험 참여에 부적합하다고 판단하는 자

90일 (±14일) 째 측정한 LDL-C의 수치가 Baseline LDL-C 대비, 50% 이상 감소한 비율

Baseline, 방문 4(90일째)

90일 (±14일) 째 측정한 LDL-C 수치가 70 mg/dL 미만인 환자의 비율

Baseline, 방문 4(90일째)

90일 (±14일) 째 측정한 LDL-C 수치 감소가 50 % 이상 또는 LDL-C 수치가 70 mg/dL 미만인 환자 비율

Baseline, 방문 4(90일째)

90일 (±14일) 째 측정한 LDL-C 수치가 baseline LDL-C 과 비교하여 감소한 정도 (absolute difference 및 % change)

Baseline, 방문 4(90일째)

다중 지질 목표치(Total-C<200 mg/dL, LDL-C <70 mg/dL 및 triglyceride <150 mg/dL)가 달성된 환자의 비율

Baseline, 방문 4(90일째)

복합심혈관계사건 발생 비율: 복합심혈관계사건은 뇌졸중 (허혈성 또는 출혈성), 관상동맥 (심근경색 또는 관상동맥 혈관재관류술) 및 기타 혈관질환으로 인한 사망 사건

Baseline 이후 마지막방문시 까지

모든 원인의 사망 사건

Baseline 이후 마지막방문시 까지

새로 발생한 당뇨병 여부

방문 4(90일째)

Fatigue Severity Scale로 측정된 환자의 피로도

Screenng, 방문 4(90일째)

횡문근 융해증 발생 비율

Baseline 이후 마지막방문시 까지

중대한 간기능 장애 발생 비율 (AST 또는 ALT 수치가 baseline level에서 3 배 이상 상승한 경우)

Baseline 이후 마지막방문시 까지

무작위배정된 584명 중 530명이 modified ITT 분석대상군에 포함되었다.
일차 유효성 평가변수인 무작위배정 후 90일(±14일)째 측정한 LDL-C의 수치가 baseline 시점 대비 50% 이상 감소한 비율(즉, % change＞50% 비율)은 modified ITT 분석대상군의 경우, 시험군 198명(72.5%), 대조군 148명(57.6%)로 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 시험군은 대조군에 비해 1.94 오즈-배 더 LDL-C 수치 50% 이상의 상대 감소를 보였다. (OR, 1.944； 95% CI, 1.352 to 2.795)
본 임상시험에서는 지질 강하 치료를 시작하는 최근 허혈성 뇌졸중을 경험한 환자에서 중강도 Rosuvastatin 10mg+Ezetimibe 10mg 복합투여군이 고강도 Rosuvastatin 20mg 단톡투여군에 비해 baseline 대비 LDL-C 50% 이상 감소율이 통계적으로 유의하게 높은 것으로 확인되었다
이상반응(AE)이 발생한 연구대상자 수의 군 간 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.