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    • 최초제출일 : 2018/12/03
    • 검토/등록일 : 2019/02/11
    • 최종갱신일 : 2019/01/17
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1. 연구개요

연구개요
CRIS등록번호 KCT0003484 
연구고유번호 GOG0213 
요약제목 백금-민감성 재발성 난소암, 난관암, 일차성 복막암을 대상으로 한 카보플라틴, 파클리탁셀(또는 젬시타빈) 혹은 베바시주맙(NSC#704865, IND#113912) 동시투여 후 베바시주맙과 2차 종양감축 수술에 대한 제3상 무작위 전향적 임상시험 
연구제목 백금-민감성 재발성 난소암, 난관암, 일차성 복막암을 대상으로 한 카보플라틴, 파클리탁셀(또는 젬시타빈) 혹은 베바시주맙(NSC#704865, IND#113912) 동시투여 후 베바시주맙과 2차 종양감축 수술에 대한 제3상 무작위 전향적 임상시험  
연구약어명 GOG0213 
식약처규제연구 예(Yes)
IND/IDE Protocol여부 아니오(No)
타등록시스템 등록여부 예(Yes)
타등록시스템/등록번호 ClinicalTrials.gov-NCT00565851 
임상연구 요양급여
적용 신청 여부
신청 중(Submitted pending)

2. 임상연구윤리심의

임상연구윤리심의
승인상태 제출 후 승인(Submitted approval) 
승인번호 H-0902-047-272 
승인일 2009-06-04 
위원회명 서울의과대학/서울대학교병원 의학연구윤리심의위원회 
위원회주소 서울특별시 종로구 대학로 103 
위원회 전화번호 02-2072-0694 
자료모니터링위원회 예(Yes)
위원회명 국문 : 자료모니터링 위원회    

3. 연구자

연구자정보
연구책임자  
성명 김재원 
직위 교수 
전화번호 02-2072-3511 
기관명 서울대학교병원 
연구실무담당자  
성명 김재원 
직위 교수 
전화번호 02-2072-3511 
기관명 서울대학교병원 
등록관리자  
성명 김민서 
직위 CRA 
전화번호 02-512-5420 
기관명 대한부인종양연구회(KGOG) 

4. 연구현황

연구현황 정보
연구참여기관 다기관 (기관수 : 11) - 다국가
전체연구모집현황 모집추가없이 진행중(Active, not recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2009-07-08 , 실제등록(Actual)
목표대상자 수 1,052 명
자료수집종료일 2021-12-31 , 예정(Anticipated)
연구종료일 2021-12-31 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 1
기관명 서울대학교병원 
연구모집현황 모집추가없이 진행중(Active, not recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2009-08-12 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 2
기관명 삼성서울병원 
연구모집현황 모집추가없이 진행중(Active, not recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2010-12-24 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 3
기관명 아주대학교병원 
연구모집현황 모집추가없이 진행중(Active, not recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2011-06-13 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 4
기관명 연세대학교의과대학 강남세브란스병원 
연구모집현황 모집추가없이 진행중(Active, not recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2009-07-08 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 5
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
연구모집현황 모집추가없이 진행중(Active, not recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2010-03-16 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 6
기관명 한국원자력의학원원자력병원 
연구모집현황 모집추가없이 진행중(Active, not recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2010-06-24 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 7
기관명 국립암센터 
연구모집현황 모집추가없이 진행중(Active, not recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2011-04-12 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 8
기관명 계명대학교동산병원 
연구모집현황 모집추가없이 진행중(Active, not recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2010-05-11 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 9
기관명 분당서울대학교병원 
연구모집현황 모집추가없이 진행중(Active, not recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2013-08-05 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 10
기관명 의료법인 길의료재단 길병원 
연구모집현황 모집추가없이 진행중(Active, not recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2015-11-23 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 11
기관명 강동경희대학교의대병원 
연구모집현황 모집추가없이 진행중(Active, not recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2017-01-05 , 실제등록(Actual)

5. 연구비지원기관

연구비지원기관 정보
연구비지원기관 1   
기관명 National Cancer Institute 
기관종류 정부 
연구과제번호 GOG0213 

6. 연구책임기관

연구책임기관 정보
연구책임기관 1   
기관명 서울대학교병원 
기관종류 의료기관 

7. 연구요약

연구요약 정보
연구요약 일차목적
- 보조 항암화학요법과 함께 시행되는 수술적 2차 종양감축술이 백금계에 반응하는 재발성 상피성 난소암 혹은 일차성 복막암, 난관암 환자의 생존기간(Overall Survival)을 연장하는지를 확인한다.
- paclitaxel과 carboplatin을 이용한 2차성 항암화학요법과 유지 요법에 Bevaizumab을 추가하는 것이 2차성 항암화학요법 단독시행보다 백금계에 반응하는 재발성 상피성 난소암 혹은 일차성 복막암, 난관암 환자의 생존기간(Overall Survival)을 연장하는지를 확인한다.

이차 목적 (08/04/08)
- paclitaxel과 carboplatin을 이용한 2차성 항암화학요법과 유지 요법에 Bevaizumab을 추가하는 것이 2차성 항암화학요법 단독시행보다 백금계에 반응하는 재발성 상피성 난소암 혹은 일차성 복막암, 난관암 환자의 무병 생존기간(Progression-free survival)을 연장하는지를 확인한다.
- 재발에 대한 1차 치료로 carboplatin과 paclitaxel을 재사용할 경우 이러한 환자군에서 발생할 수 있는 hypersensitivity의 빈도를 전향적으로 확인한다.
- 보조 항암화학요법과 함께 시행되는 수술적 2차 종양감축술이 백금계에 반응하는 재발성 상피성 난소암 혹은 일차성 복막암, 난관암 환자의 삶의질을 증가시키는지 Functional Assessment of Cancer Therapy scale developed for ovarian cancer (FACT-O) trial outcome index와 Rand Short Form(SF)-36 physical functioning scale을 이용하여 평가한다.
- paclitaxel과 carboplatin을 이용한 2차성 항암화학요법과 유지 요법에 Bevaizumab을 추가하는 것이 2차성 항암화학요법 단독시행보다 백금계에 반응하는 재발성 상피성 난소암 혹은 일차성 복막암, 난관암 환자에 비하여 삶의 질을 향상시키는지 확인한다.  

8. 연구설계

연구설계 정보
연구종류 중재연구(Interventional Study) 
연구목적 치료(Treatment)    
임상시험단계 Phase3 
중재모형 평행설계(Parallel)    
눈가림 사용안함(Open) 
배정 무작위배정(RCT) 
중재종류 의약품(Drug), 시술/수술(Procedure/Surgery)    
중재 상세설명 1. 배정 1: 수술 및 화학요법:
Arm 3 : 종양감축술 후 6주 이내에 Paclitaxel 175 mg/m2+Carboplatin AUC 5 를 21일 마다 6~8 cycle 반복
Arm 4 : 종양감축술 후 6주 이내에 Paclitaxel 175 mg/m2+Carboplatin AUC 5+Bevacizumab 15mg/KG을 21일 마다 6~8 cycle 진행성 병변이거나 이상반응으로 더 상 치료가 불가능 할 때까지 Bevacizumab 15mg/KG을 21일마다 반복 투여
Arm 7: 종양감축술 후 6주 이내에 Gemcitabin 1000mg/m2 d1&d8 +Carboplatin AUC 4 d1을 21일 마다 6~8 cycle 반복
Arm 8: 종양감축술 후 6주 이내에 Gemcitabin 1000mg/m2 d1&d8 +Carboplatin AUC 4 d1+Bevacizumab 15mg/KG을 21일 마다 6~8 cycle 반복하고, 진행성 병변이거나 이상반응으로 더 상 치료가 불가능 할 때까지 Bevacizumab 15mg/KG을 21일마다 반복 투여

2. 배정 2: 화학요법:
Arm 1 :Paclitaxel 175 mg/m2+Carboplatin AUC 5 를 21일 마다 6~8 cycle 반복
Arm 2 :Paclitaxel 175 mg/m2+Carboplatin AUC 5+Bevacizumab 15mg/KG을 21일 마다 6~8 cycle 반복하고, 진행성 병변이거나 이상반응으로 더 상 치료가 불가능 할 때까지 Bevacizumab 15mg/KG을 21일마다 반복 투여
Arm 5: Gemcitabin 1000mg/m2 d1&d8 +Carboplatin AUC 4 d1을 21일 마다 6~8 cycle 반복
Arm 6: Gemcitabin 1000mg/m2 d1&d8 +Carboplatin AUC 4 d1+Bevacizumab 15mg/KG을 21일 마다 6~8 cycle 반복하고, 진행성 병변이거나 이상반응으로 더 상 치료가 불가능 할 때까지 Bevacizumab 15mg/KG을 21일마다 반복 투여  
중재군 수
중재군 1 중재군명 Arm1: 비수술, Carboplatin & Paclitaxel 
목표대상자 수 132 명
중재군유형 활성 대조군(Active comparator) 
상세내용 Paclitaxel 175 mg/m2+Carboplatin AUC 5 를 21일 마다 6~8 cycle 반복 
중재군 2 중재군명 Arm2: 비수술, Carboplatin & Paclitaxel & Bevacizumab 
목표대상자 수 132 명
중재군유형 시험군(Experimental) 
상세내용 Paclitaxel 175 mg/m2+Carboplatin AUC 5+Bevacizumab 15mg/KG을 21일 마다 6~8 cycle 반복하고, 진행성 병변이거나 이상반응으로 더 상 치료가 불가능 할 때까지 Bevacizumab 15mg/KG을 21일마다 반복 투여 
중재군 3 중재군명 Arm3: 수술, Carboplatin & Paclitaxel 
목표대상자 수 132 명
중재군유형 시험군(Experimental) 
상세내용 종양감축술 후 6주 이내에 Paclitaxel 175 mg/m2+Carboplatin AUC 5 를 21일 마다 6~8 cycle 반복 
중재군 4 중재군명 Arm4: 수술, Carboplatin & Paclitaxel & Bevacizumab 
목표대상자 수 132 명
중재군유형 시험군(Experimental) 
상세내용 종양감축술 후 6주 이내에 Paclitaxel 175 mg/m2+Carboplatin AUC 5+Bevacizumab 15mg/KG을 21일 마다 6~8 cycle 진행성 병변이거나 이상반응으로 더 상 치료가 불가능 할 때까지 Bevacizumab 15mg/KG을 21일마다 반복 투여 
중재군 5 중재군명 Arm5: 비수술, Carboplatin & Gemcitabin 
목표대상자 수 131 명
중재군유형 활성 대조군(Active comparator) 
상세내용 Gemcitabin 1000mg/m2 d1&d8 +Carboplatin AUC 4 d1을 21일 마다 6~8 cycle 반복 
중재군 6 중재군명 Arm6: 비수술, Carboplatin & Gemcitabin & Bevacizumab 
목표대상자 수 131 명
중재군유형 시험군(Experimental) 
상세내용 Gemcitabin 1000mg/m2 d1&d8 +Carboplatin AUC 4 d1+Bevacizumab 15mg/KG을 21일 마다 6~8 cycle 반복하고, 진행성 병변이거나 이상반응으로 더 상 치료가 불가능 할 때까지 Bevacizumab 15mg/KG을 21일마다 반복 투여 
중재군 7 중재군명 Arm7: 수술, Carboplatin & Gemcitabin 
목표대상자 수 131 명
중재군유형 시험군(Experimental) 
상세내용 종양감축술 후 6주 이내에 Gemcitabin 1000mg/m2 d1&d8 +Carboplatin AUC 4 d1을 21일 마다 6~8 cycle 반복 
중재군 8 중재군명 Arm8: 수술, Carboplatin & Gemcitabin & Bevacizumab 
목표대상자 수 131 명
중재군유형 시험군(Experimental) 
상세내용 종양감축술 후 6주 이내에 Gemcitabin 1000mg/m2 d1&d8 +Carboplatin AUC 4 d1+Bevacizumab 15mg/KG을 21일 마다 6~8 cycle 반복하고, 진행성 병변이거나 이상반응으로 더 상 치료가 불가능 할 때까지 Bevacizumab 15mg/KG을 21일마다 반복 투여 

9. 대상자선정기준

대상자선정기준 정보
연구대상 상태/질환 * 신생물
 백금-민감성 재발성 난소암, 난관암, 복막암
희귀질환 여부 아니오(No)
대상자 포함기준 성별 여성(Female) 
연령 18 세(Year) ~ No Limit
설명 1. 환자는 상피성 난소암, 복막암 또는 난관암의 병리학적 진단이 있어야 하며 현재 재발한 상태여야 한다.
2. 병리학적으로 Serous adenocarcinoma, endometrioid adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, undifferentiated carcinoma, clear cell adenocarcinoma, mixed epithelial carcinoma, transitional cell carcinoma, malignant Brenner's Tumor, or adenocarcinoma not otherwise specified (N.O.S.)을 진단받은 환자도 참여가 가능하다.
3. 환자는 일차 치료로 최소한 3회의 platinum-taxane 화학요법에 완전 관해를 보였어야 한다.(08/04/08)
- 일차 항암화학치료 후 완전 관해는 다음을 포함해야 한다
: 이학적 검사 정상, 골반 검사 정상, CA125가 초기 검사 때 증가되어 있었다면 CA125의 정상화. 요구되지는 않지만, 1차 치료완료 후(3.133 에서 정의함) 시행된 CT, MRI, PET/CT와 같은 영상학적 종양평가에서 정상으로 간주되어야 한다.
- 1차 항암화학요법(platinum과 taxane 모두) 완료 후 최소 6개월간 종양 진행의 임상적 증거가 보이지 않아야 하며 다른 치료도 없어야 한다. 1차 치료에는 베바시주맙과 같은 생물학적 제제도 포함될 수 있다.
- 일차 치료는 임상적 및 병리학적 완전관해 후 유지 치료를 포함해야 한다. 그러나, 세포독성제제를 사용한 유지요법은 재발이 문서화되기 전 최소 6개월 동안 중지해야 한다. 생물학적 제제를 사용한 유지요법을 받은 환자는 1차 세포독성 항암화학요법 완료(유지화학요법 포함)후 6개월 이후에 재발이 진단되었다면 적격하고, 호르몬 제제요법 및 생물학적 제제요법 마지막 주입으로부터 최소 4주가 경과해야 한다.
- 이 연구에 참여가 가능한 환자는 일차 치료 후 개복술이나 복강경 수술로 재평가를 받아 병리학적 완전 관해를 진단받아야 한다. (i.e. 모든 조직 표본이 병리학적으로 정상소견을 보여야 한다)
4. 환자는 CA-125(생화학적 재발) 상승이나 임상적으로 아래에 기술된 것처럼 측정가능 또는 측정가능하지 않은 병변과 같은 재발에 대한 증거가 있어야 한다. 이 연구의 목적을 위해, (08/04/08)
- Measurable disease (RECIST): 최소 하나의 면(가장 긴 직경으로 기록한다)에서 정확히 측정할 수 있는 병변이 최소 한 개 있는 것으로 정의한다. 각 병변은 MRI나 CT등의 전통적인 방법으로 측정했을 때 20mm 이상이어야 하며 나선 CT(spiral CT)로 측정했을 때는 10mm 이상이어야 한다.
5. 환자는 다음을 만족시켜야 한다.
- 골수 기능: 호중구수(ANC)≥1500/㎣
- 혈소판 수치≥100,000/㎣
- 신장 기능: 혈중 크레아티닌 농도 ≤ 1.5mg/dL(133mol/l)
크레아티닌 제거율≥ 60ml/min
- 간기능:
총 빌리루빈 ≤ 1.5ULN (CTCAE grade 1)
간전이가 없는 상태 SGOT/AST & 알칼라인 포스파테이즈 ≤ 2.5 ULN,
간전이가 있는 상태 SGOT/AST & 알칼라인 포스파테이즈 <5.0 ULN
- 소변 단백질/크레아티닌비(urine protein-to-creatinine ratio, UPCR) < 1.0mg/dL 검사실에서 단백질 농도(mg/dL) 및 크레아티닌 농도(mg/dL)를 측정해주면 UPCR은 단백질 농도(mg/dL)/크레아티닌 농도(mg/dL)로 계산할 수 있다.
6. 외과적 종양감축술을 시행할 수 없는 환자는 무작위로 화학치료요법에 배정될 수 있다. 외과적 종양감축술이 시행될 수 없는 환자로는 연구자에 의해 완전한 종양감축술 시행이 불가능하다고 판단되거나 또는 내과적 질환으로 수술이 불가능한 환자이다.
7. 승인 고지된 동의서(informed consent)에 환자가 서명해야 한다.
8. 환자는 GOG performance status 0,1,2 이어야 한다.
9. 환자는 18세 이상이어야 한다.  
대상자 제외기준 1. 이전 regimen으로 한 번 이상의 치료를 받았던 환자(유지치료는 2차 regimen으로 간주하지 않는다.)
2. 동시 면역치료나 방사선 치료를 받는 환자
3. 이전에 복부나 골반에 방사선 치료를 받은 환자
4. 이전에 병리학적으로 경계성, 악성도가 낮은(grade 0) 상피성암을 진단받고 수술로서 제거했던 환자로 새로이 침윤성 일차성 상피성 난소암 또는 복막암을 진단받은 환자는 섹션 3.12의 기준에 맞으면 참여가 가능하다.
5. 정맥 수액요법이나 정맥 영양공급을 필요로 하거나 부분 장관 폐색 또는 천공이 의심되는 환자
6. 이전에 어떤 복부 또는 골반 종양(난소, 난관 외의 골반종양 및 복막의 원발성)으로 항암화학요법을 받았던 환자는 제외된다. 이전에 국소적인 유방암으로 보조적 항암화학요법을 받았던 환자는 치료가 끝난 후 5년 이상이 지나야 하며 재발 또는 전이된 질환이 없어야 한다.
7. 이전에 일차성 자궁내막암을 진단받았거나 동시에 일차성 자궁내막암을 진단받은 환자는 다음과 같은 기준을 모두 만족시키지 못하면 제외된다: 병기가 IB를 넘지 않을 것; 자궁근층 표면 이상의 침윤이 없으며 혈관이나 림프관 침윤이 없을 것; 유두성 장액성암이나 투명세포 또는 다른 FIGO grade 3 병변을 포함한 분화도가 좋지 않은 세포형이 아닐 것
8. 조절되지 않은 감염이 있는 환자
9. 악성 종양과 관계되지 않은, 동시에 있는 심한 내과적 질환으로 인해 연구의 순응도에 장애가 되거나 위험도가 높아지거나 기대 여명이 낮아질 염려가 있는 환자
10. grade 2 이상의 말초 신경병증 환자
11. carboplatin 과/또는 paclitaxel 또는 화학적으로 비슷한 복합물에 과민반응의 기왕력을 가진 환자. 이러한 항암제에 과민반응을 가진 환자는 탈감작 프로그램 또는 프로토콜에 의해 성공적으로 치료되면 연구에 참여할 수 있다.
12. Chinese hamster 난소세포 생산물 또는 다른 인간 재조합 항체 등에 과민반응을 보였던 환자
13. 충분한 피임을 하지 않은 임신의 가능성이 있는 환자, 현재 임신해 있거나 수유 중인 환자는 이 연구에 부적합하다.
14. 멜라노마가 아닌 피부암을 제외한 다른 침윤성 암을 가진 환자가 5년 이내에 다른 암이 존재하고 있음을 진단받거나 이전 암으로 치료받은 환자는 이 연구의 치료에 금기이다.
15. 활동적인 출혈이 있거나 출혈성 질환, 응고장애, 또는 종양이 혈관을 침범하는 등 출혈의 위험이 높은 병적인 상태인 환자
16. 일차성 뇌종양, 내과적 표준 치료에 반응하지 않는 발작, 어떠한 뇌 전이 또는 치료의 시작이 이 연구로부터 5년 이내인 뇌출혈의 기왕력이 있는 등 중추신경계(CNS,Central Nervous System) 질환에 대한 이학적 검사상 현재 질환의 증거가 있거나 기왕력이 있는 환자.
17. 임상적으로 의미있는 심혈관계 질환이 있는 환자로 다음을 포함한다
- 심장 전도 장애가 있는 환자, i.e PR interval>0.24초 or 2nd or 3rd 도 방실차단
- 조절되지 않은 고혈압, 수축기 혈압 > 150mmHg 또는 이완기 혈압>90mmHg
- 심근경색, 부정맥, 또는 등록 6개월 이내의 불안정 협심증
- New York Heart Association(NYHA) grade II 또는 그 이상의 울혈성 심부전
- 치료를 요하는 심한 심부정맥
- grade II 이상의 말초 혈관 질환 (제외: (<24시간) 내과적으로 치료가 가능했으며 영구적인 손상을 남기지 않은 허혈성 반응)
- 6개월 이내의 뇌졸중(CVA, Cerebrovascular accident) 기왕력
18. 본 연구의 치료 첫날 이전 28일 이내에 주요 수술, 개방 생검, 치과 발치 혹은 개방 창상이나 심각한 외상성 손상을 야기할 수 있는 기타 치과적 수술이나 처치를 받은 환자, 본 연구 기간동안 주요 수술적 술기가 필요할 것으로 기대되는 환자, 혹은 본 연구의 치료 첫날 이전 7일 이내에 맥관통로 장치 (vascular access device)를 장착하거나 혹은 중앙부 생검(core biopsy)을 받은 환자.
19. 치료 전 이차 종양감축술을 시행받은 환자는 cycle 2에 베바시주맙을 포함한 치료를 받게 된다.
20. 치료 전 종양감축 이외의 목적으로 수술을 받은 환자는 3.1 항에 명시된 자격조건에 맞으면 참여할 수 있다. 베바시주맙을 포함된 군에 무작위 배정이 된 환자가 참여하기 위해서는 그 치료를 후 최소 28일이 경과해야 한다.  
건강인 참여 여부 아니오(No)

10. 결과변수

결과변수 정보
주요결과변수 유형 안전성/유효성(Safety/Efficacy) 
주요결과변수 1 
평가항목 전체 생존기간 
평가시기 연구 등록 시점으로부터 사망일까지의 기간을 평가한다. 
보조결과변수 1 
평가항목 무병 생존기간 
평가시기 연구등록시점부터 시험 약물 투약이 종료된 후 재발 시점 혹은 사망 시점 혹은 시험 약물 투약 종료 후까지 추적 관찰하며 유효성과 안정성을 평가한다. 
보조결과변수 2 
평가항목 삶의 질 
평가시기 수술전(외과적 종양감축술을 받는 환자에서만), cycle1, cycle3 전(전신치료를 시작한 지 6주 이후), cycle6 전(전신치료를 시작한지 12주 이후), 전신치료를 시작한 지 6개월 후, 전신치료를 시작한 지 12개월 후에 작성한다. 
보조결과변수 3 
평가항목 이상반응 
평가시기 NCI CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.0 에 따라 평가. 연구 등록시점부터 추적관찰 종료일까지 각 주기에 관찰한다. 

11. 연구결과 및 발표

연구결과 및 발표 정보
연구결과 등록유형 아니오(No)

12. 연구데이터 공유(익명화된 연구대상자 데이터)

연구데이터 공유 정보
결과 공유 계획 미정(Undecided) 
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