만성 B형 간염의 자연 경과는 B형간염 e항체(HBeAg), 혈청 HBV DNA level, alanine aminotransferase (ALT) 수치를 기준으로 여러 단계로 분류가 되는데 대표적으로 면역 관용기 (immune-tolerant phase), 면역 활성기 (immune-active phase), 비활동성보균자 (inactive carrier), HBe항원 음성 간염 (HBeAg-negative hepatitis)으로 분류될 수 있다. 전통적으로 면역 관용기는 항바이러스제 치료의 대상이 되지 않는 것으로 여겨지고 있는데 그 근거는 면역 관용기에는 간세포내에 염증성 조직 변화가 뚜렷하지 않으며 이로 인한 간질환 진행 및 악화의 위험도가 낮다는 연구에 기반을 한다. 하지만 최근 연구에서는 B형 간염 관련 특이 면역 반응은 면역 관용기에도 면역 활성기와 같은 양상으로 실제로 일어나고 있다고 보고 되고 있다. 또한 간세포암 발병에 관련된 hepatocarcinogenesis(간성발암물질) 단계 역시 이미 면역 관용기에 시작하는 것은 이미 잘 알려져 있다. 실제로 본 연구 그룹에서 발표한 최근 대규모 후향적 코호트 연구 결과에서 면역 관용기로 분류되던 환자에서 간세포암과 간질환 관련 사망/간이식 누적 발생률이 면역 활성기로 인해 항바이러스제 치료를 받고 있는 환자보다 유의하게 더 높은 것으로 밝혀졌다. 특히 이러한 간세포암, 간질환 관련 사망/간이식의 발생 위험도는 mild active disease(경증 활동성 질환)로 분류되는 군 (ALT 수치가 정상 기준의 1-2배 경우)에서 유의하게 더 높은 것으로 밝혀졌다.

임상시험의 목적은  만성 B형 간염 치료 가이드라인에서 치료 기준에 속하지 않는 환자들 중 간세포암 발생 및 간질환 관련 사망, 사건 발생이 높은 군에서 테노포비르 알라페나미드 치료가 간세포암 발생 및 간질환 관련 사망, 사건 발생을 낮출 수 있는지 확인한다.

연구절차: 780명의 대상자가 HBeAg상태의 분류에 따라 1:1비율(A:B)로 TAF(테노포비르 알라페나미드) 25mg 하루 한번 복용하거나  최적의 보조치료을 받는 걸로 무작위 배정된다. 이 연구는 12년간 진행될 예정이며,치료기간동안 B군 치료중 2018 미국 간학회 가이드라인(AASLD) 치료기준에 합당하게 변화되는 경우 (남성 ALT ≥70 IU/, 여성 ALT ≥50 IU/L) 혹은 남성 40 ≤ ALT <70 IU/L, 여성 40 ≤ ALT <50 IU/L 이면서, 3개월 이내 시행한 간생검이나 Fibroscan 혹은 Magnetic Resonance Elastography에서 문맥주변부 섬유화 이상(F2 이상; ≥7.2 kPa)을 시사하는 경우 테노포비르 TAF(알라페나미드) 치료를 시작한다.
• 테노포비르 알라페나미드 치료군 (Treatment Arm A):390명, 테노포비르 알라페나미드 25 mg, 하루 1회 경구복용
• 경과관찰군 (Treatment Arm B):390명, 경과 관찰 및 최적의 보조치료
일차 분석은 4년차에 발생하며, 일차 평가 변수는 추적 관찰 도중 일어난 복합 사건 발생 이다.

780명의 대상자가 HBeAg상태의 분류에 따라 1:1비율(A:B)로 TAF(테노포비르 알라페나미드) 25mg 하루 한번 복용하거나  최적의 보조치료을 받는 걸로 무작위 배정된다. 이 연구는 12년간 진행될 예정이며, 치료기간동안 B군 치료중 2018 미국 간학회 가이드라인(AASLD) 치료기준에 합당하게 변화되는 경우 (남성 ALT ≥70 IU/, 여성 ALT ≥50 IU/L) 혹은 남성 40 ≤ ALT <70 IU/L, 여성 40 ≤ ALT <50 IU/L 이면서, 3개월 이내 시행한 간생검이나 Fibroscan 혹은 Magnetic Resonance Elastography에서 문맥주변부 섬유화 이상(F2 이상; ≥7.2 kPa)을 시사하는 경우 테노포비르 알라페나미드(TAF) 치료를 시작한다.
• 테노포비르 알라페나미드 치료군(Treatment Arm A):390명, 테노포비르 알라페나미드 25 mg, 하루 1회 경구복용
• 경과관찰군 (Treatment Arm B):390명, 경과 관찰 및 최적의 보조치료
일차 분석은 4년차에 발생하며, 일차 평가 변수는 추적 관찰 도중 일어난 복합 사건 발생 이다.

상세내용

테노포비르 알라페나미드 25 mg, 하루 1회 경구복용 

상세내용

390명, 경과 관찰 및 적합한 보조치료. 현 2018년 미국 간학회 가이드라인 (American Association for the Study of Liver Disease 2018)기준으로 치료기준에 합당하게 변화되는 경우 (남성 ALT ≥70 IU/, 여성 ALT ≥50 IU/L) 혹은 남성 40 ≤ ALT <70 IU/L, 여성 40 ≤ ALT <50 IU/L 이면서, 3개월 이내 시행한 간생검이나 Fibroscan 혹은 Magnetic Resonance Elastography에서 문맥주변부 섬유화 이상(F2 이상; ≥7.2 kPa)을 시사하는 경우 테노포비르 알라페나미드 치료를 시작한다.

만성 B 형 간염

1) 임상시험 참여 전 자발적으로 서면 동의를 제공한 자
2) 40세 이상, 80세 이하의 남녀
3) 최소한 6개월 이전에 HBsAg 양성 또는 HBV DNA 양성이 확인된 환자
4) HBeAg 양성 혹은 음성환자
5) 임상적으로 간경변증의 증거가 없는 환자 (혈소판 ≥100,000/mm3)
6) 4 log10 IU/mL ≤ 혈청 HBV DNA ≤ 8 log10 IU/mL
7) 혈청 ALT 수치 <70 IU/L (남성), <50 IU/L (여성) 인 경우
8) 신기능 (estimated creatinine clearance) ≥ 30 ml/min
9) 임상시험 약물 요법과 다른 요청 사항을 모두 준수할 수 있는 환자

1) 다른 간염 바이러스 (C형 혹은 D형 간염 바이러스) 혹은 HIV 동시감염이 확인된 환자
2) 현재 알코올 남용 (60g/day)이나 불법 약물 남용 기왕력이 있는 환자
3) 임상적으로 확실한 비대상성 간경변증의 병력이 있는 경우 (복수, 간성뇌증, 정맥류 출혈 등) 및 현재 Child-Pugh score 7점 이상인 경우.
4-1) 간경변증의 증거가 있는 환자 (아래 항목 중 하나라도 해당된다면 제외)
- 혈소판 수치 <100,000 mm/3
-스크리닝 전 2년 이내 위내시경에서 정맥류 존재가 확인된 경우
- 임상적으로 문맥압 항진증의 증거가 있는 경우
- Fibroscan ≥ 12.0 kPa (스크리닝 전 6개월 이내 검사 결과가 있는 자에 한하여) 이면서, 연구자가 간경변증으로 확인한 경우
4-2) 남성 40 ≤ ALT <70 IU/L, 여성 40 ≤ ALT <50 IU/L 이면서, 3개월 이내 시행한 간생검이나 Fibroscan 혹은 Magnetic Resonance Elastography에서 문맥주변부 섬유화 이상(F2 이상; ≥7.2 kPa)을 시사하는 경우 
5) 스크리닝 전 12개월 이내에 인터페론 (Interferon) 또는 면역억제제(항암화학요법제제 포함) 치료를 받은 환자
6) 전신 스테로이드 또는 면역억제제 치료를 필요로 하는 임상적 요건이 있는 경우
7) 고형성 장기 이식을 받거나 골수이식을 받은 환자
8) 테노포비르 알라페나미드에 과민성 있는 환자
9) 임상적으로 연구자의 판단에 따라 임상 시험을 수행하기 힘들 것으로 생각되는 주요한 신장, 심혈관, 호흡기 혹은 신경학적 병력이 있는 경우
10) 스크리닝 전 6개월 이내에 B형간염에 대한 항바이러스 치료를 2주일 이상 받은 적이 있는 환자
11) 간암을 제외한 5년 이내 다른 악성 종양 병력. 단, 임상적 질환 없음(no evidence of disease)상태로 판정되고, 최근 2년이내 이로 인한 항암 화학요법 혹은 수술적 치료를 받지 않은 경우 참여 가능하다.
12) 약제를 투여하는 다른 임상 시험에 참여 중인 경우. 단, 항 바이러스 제제 혹은 면역 억제 제 관련 임상시험이 아닐 경우 참여 가능하다.
13) 임산부, 수유부, 또는 임신을 계획하고 있는 환자

추적 관찰 도중 일어난 복합 사건 발생 (Composite endpoint: 사망, 간이식, 비대상성 간기능 [Child-Pugh score 7] 발생, 문맥압 항진증 합병증[복수, 위식도 정맥류] 발생, 또는 간세포암 진단)

4년째

누적 문맥압 항진증 합병증[복수, 위식도 정맥류] 발생률

4년째, 8년째, 12년째

누적 및  event 발생률 (Composite endpoint: 사망, 간이식, 비대상성 간경화 [Child-Pugh score 7] 발생, 문맥압 항진증 합병증[복수, 위식도 정맥류] 발생, 또는 간세포암 진단)

4년째, 8년째, 12년째

누적  간세포암 발생률

4년째, 8년째, 12년째

누적 사망률

4년째, 8년째, 12년째

누적 간이식 발생률

4년째, 8년째, 12년째

누적 비대상성 간경화 발생률

4년째, 8년째, 12년째

경과관찰 군(Treatment Arm B)에서 현 치료 가이드라인 기준을 만족하는 임상적 상황으로 변화되는 비율

4년째, 8년째, 12년째

누적 바이러스 반응 (HBV <15 IU/mL) 달성률 (HBV: Hepatitis B virus)

4년째, 8년째, 12년째

누적 ALT(alanine aminotransferase) 정상화 달성률

4년째, 8년째, 12년째

누적 HBeAg(hepatitis B e antigen) 음성 전환률 (초기 검사에서 HBeAg-양성 환자만 대상)

4년째, 8년째, 12년째

Fibroscan 검사 변화

4년째, 8년째, 12년째

APRI index (Aspartate aminotransferase (AST)-to-Platelet Ratio index) 변화

4년째, 8년째, 12년째

FIB-4 (Fibrosis-4) index 변화

4년째, 8년째, 12년째

HBeAg-양성 환자 혹은 HBeAg-음성 환자를 대상으로 누적  간세포암 발생률

4년째, 8년째, 12년째

HBeAg-양성 환자 혹은 HBeAg-음성 환자를 대상으로 누적 사망률

4년째, 8년째, 12년째

HBeAg-양성 환자 혹은 HBeAg-음성 환자를 대상으로 누적 및 매년 비대상성 간경화[Child-Pugh score 7] 발생률

4년째, 8년째, 12년째

HBeAg-양성 환자 혹은 HBeAg-음성 환자를 대상으로 누적  문맥압 항진증 합병증[복수, 위식도 정맥류] 발생률

4년째, 8년째, 12년째

HBeAg-양성 환자 혹은 HBeAg-음성 환자를 대상으로 누적 간이식 발생률

4년째, 8년째, 12년째

ALT 정상 환자 혹은 ALT 상승 환자만을 대상으로 하위 그룹 분석(composite endpoint)

4년째, 8년째, 12년째

연구 등록 시점 ALT 정상 (<40 IU/L) 환자에서 6개월 이내 발생한 composite endpoint를 제외한 누적 발생률 및 매년 발생률 (composite endpoint)

4년째, 8년째, 12년째

연구 등록 시점 ALT 정상 (<40 IU/L) 환자에서 12개월 이내 발생한 composite endpoint를 제외한 누적 발생률 및 매년 발생률 (composite endpoint)

4년째, 8년째, 12년째

 전체 등록된 환자에서 6개월이내 발생한 composite endpoint를 제외한 누적 발생률 및 매년 발생률 (composite endpoint)

4년째, 8년째, 12년째

전체 등록된 환자에서 12개월이내 발생한 composite endpoint를 제외한 누적 발생률 및 매년 발생률 (composite endpoint)

4년째, 8년째, 12년째