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  • 상 태 : 등록
    • 최초제출일 : 2018/11/28
    • 검토/등록일 : 2019/01/16
    • 최종갱신일 : 2019/05/03
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1. 연구개요

연구개요
CRIS등록번호 KCT0003429 
연구고유번호 IN-KR-320-5358 
요약제목 현재 가이드라인 치료 기준에 포함되지 않는 만성 B형 간염 환자에서 테노포비르 알라페나미드 치료에 따른 장기 간질환 예후 변화를 조사하는 다기관, 공개, 무작위배정 연구 
연구제목 현재 가이드라인 치료 기준에 포함되지 않는 만성 B형 간염 환자에서 테노포비르 알라페나미드 치료에 따른 장기 간질환 예후 변화를 조사하는 다기관, 공개, 무작위배정 연구  
연구약어명 ATTENTION 
식약처규제연구 아니오(No)
IND/IDE Protocol여부 아니오(No)
타등록시스템 등록여부 예(Yes)
타등록시스템/등록번호 ClinicalTrials.gov-NCT03753074 
임상연구 요양급여
적용 신청 여부
신청 후 승인(Submitted approval)

2. 임상연구윤리심의

임상연구윤리심의
승인상태 제출 후 승인(Submitted approval) 
승인번호 20181369 
승인일 2018-11-08 
위원회명 서울아산병원 임상연구심의위원회 
위원회주소 서울특별시 송파구 올림픽로43길 88 
위원회 전화번호 02-3010-7166 
자료모니터링위원회 아니오(No)  

3. 연구자

연구자정보
연구책임자  
성명 임영석 
직위 교수 
전화번호 02-3010-5933 
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
연구실무담당자  
성명 이윤주 
직위 프로젝트 매니저 
전화번호 02-3010-7388 
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
등록관리자  
성명 유세정 
직위 연구원 
전화번호 02-3010-7189 
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 

4. 연구현황

연구현황 정보
연구참여기관 다기관 (기관수 : 5)
전체연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2019-02-18 , 실제등록(Actual)
목표대상자 수 780 명
자료수집종료일 2023-12-31 , 예정(Anticipated)
연구종료일 2024-06-30 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 1
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2019-02-18 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 2
기관명 삼성서울병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2019-04-05 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 3
기관명 경희대학교병원 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2019-05-15 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 4
기관명 중앙대학교병원 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2019-05-15 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 5
기관명 서울대학교병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2019-04-12 , 실제등록(Actual)

5. 연구비지원기관

연구비지원기관 정보
연구비지원기관 1   
기관명 Gilead Sciences Inc 
기관종류 기타 
연구과제번호 IN-KR-320-5358 

6. 연구책임기관

연구책임기관 정보
연구책임기관 1   
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
기관종류 의료기관 

7. 연구요약

연구요약 정보
연구요약 만성 B형 간염의 자연 경과는 B형간염 e항체(HBeAg), 혈청 HBV DNA level, alanine aminotransferase (ALT) 수치를 기준으로 여러 단계로 분류가 되는데 대표적으로 면역 관용기 (immune-tolerant phase), 면역 활성기 (immune-active phase), 비활동성보균자 (inactive carrier), HBe항원 음성 간염 (HBeAg-negative hepatitis)으로 분류될 수 있다. 전통적으로 면역 관용기는 항바이러스제 치료의 대상이 되지 않는 것으로 여겨지고 있는데 그 근거는 면역 관용기에는 간세포내에 염증성 조직 변화가 뚜렷하지 않으며 이로 인한 간질환 진행 및 악화의 위험도가 낮다는 연구에 기반을 한다. 하지만 최근 연구에서는 B형 간염 관련 특이 면역 반응은 면역 관용기에도 면역 활성기와 같은 양상으로 실제로 일어나고 있다고 보고 되고 있다. 또한 간세포암 발병에 관련된 hepatocarcinogenesis(간성발암물질) 단계 역시 이미 면역 관용기에 시작하는 것은 이미 잘 알려져 있다. 실제로 본 연구 그룹에서 발표한 최근 대규모 후향적 코호트 연구 결과에서 면역 관용기로 분류되던 환자에서 간세포암과 간질환 관련 사망/간이식 누적 발생률이 면역 활성기로 인해 항바이러스제 치료를 받고 있는 환자보다 유의하게 더 높은 것으로 밝혀졌다. 특히 이러한 간세포암, 간질환 관련 사망/간이식의 발생 위험도는 mild active disease(경증 활동성 질환)로 분류되는 군 (ALT 수치가 정상 기준의 1-2배 경우)에서 유의하게 더 높은 것으로 밝혀졌다.

임상시험의 목적은 만성 B형 간염 치료 가이드라인에서 치료 기준에 속하지 않는 환자들 중 간세포암 발생 및 간질환 관련 사망, 사건 발생이 높은 군에서 테노포비르 알라페나미드 치료가 간세포암 발생 및 간질환 관련 사망, 사건 발생을 낮출 수 있는지 확인한다.

연구절차: 780명의 대상자가 HBeAg상태의 분류에 따라 1:1비율(A:B)로 TAF(테노포비르 알라페나미드) 25mg 하루 한번 복용하거나 최적의 보조치료을 받는 걸로 무작위 배정된다. 두 군 모두 추적 관찰 기간은 4년이다. 치료기간동안 B군 치료중 2018 미국 간학회 가이드라인(AASLD) 치료기준에 합당하게 변화되는 경우 (남성 ALT ≥70 IU/, 여성 ALT ≥50 IU/L) 테노포비르 TAF(알라페나미드) 치료를 시작한다.
• 테노포비르 알라페나미드 치료군 (Treatment Arm A):390명, 테노포비르 알라페나미드 25 mg, 하루 1회 경구복용
• 경과관찰군 (Treatment Arm B):390명, 경과 관찰 및 최적의 보조치료
일차 분석은 4년차에 발생하며, 일차 평가 변수는 누적 4년간 event 발생률이다.  

8. 연구설계

연구설계 정보
연구종류 중재연구(Interventional Study) 
연구목적 치료(Treatment)    
임상시험단계 Phase4 
중재모형 평행설계(Parallel)    
눈가림 사용안함(Open) 
배정 무작위배정(RCT) 
중재종류 의약품(Drug)    
중재 상세설명 780명의 대상자가 HBeAg상태의 분류에 따라 1:1비율(A:B)로 TAF(테노포비르 알라페나미드) 25mg 하루 한번 복용하거나 최적의 보조치료을 받는 걸로 무작위 배정된다. 두 군 모두 추적 관찰 기간은 4년이다. 치료기간동안 B군 치료중 2018 미국 간학회 가이드라인(AASLD) 치료기준에 합당하게 변화되는 경우 (남성 ALT ≥70 IU/, 여성 ALT ≥50 IU/L) 테노포비르 알라페나미드(TAF) 치료를 시작한다.
• 테노포비르 알라페나미드 치료군(Treatment Arm A):390명, 테노포비르 알라페나미드 25 mg, 하루 1회 경구복용
• 경과관찰군 (Treatment Arm B):390명, 경과 관찰 및 최적의 보조치료
일차 분석은 4년차에 발생하며, 일차 평가 변수는 누적 4년간 event 발생률이다.  
중재군 수
중재군 1 중재군명 테노포비르 알라페나미드 치료군 
목표대상자 수 390 명
중재군유형 시험군(Experimental) 
상세내용 테노포비르 알라페나미드 25 mg, 하루 1회 경구복용 4년동안 
중재군 2 중재군명 경과관찰군 
목표대상자 수 390 명
중재군유형 비중재군(No intervention) 
상세내용 390명, 경과 관찰 및 적합한 보조치료. 현 2018년 미국 간학회 가이드라인 (American Association for the Study of Liver Disease 2018)기준으로 치료기준에 합당하게 변화되는 경우 (남성 ALT ≥70 IU/, 여성 ALT ≥50 IU/L) 테노포비르 알라페나미드 치료를 시작한다. 

9. 대상자선정기준

대상자선정기준 정보
연구대상 상태/질환 * 소화기계통의 질환
 만성 B 형 간염
희귀질환 여부 아니오(No)
대상자 포함기준 성별 둘다(Both) 
연령 40 세(Year) ~ 80 세(Year)
설명 1) 임상시험 참여 전 자발적으로 서면 동의를 제공한 자
2) 40세 이상, 80세 이하의 남녀
3) 최소한 6개월 이전에 HBsAg 양성 또는 HBV DNA 양성이 확인된 환자
4) HBeAg 양성 혹은 음성환자
5) 임상적으로 간경변증의 증거가 없는 환자 (혈소판 ≥100,000/mm3)
6) 4 log10 IU/mL ≤ 혈청 HBV DNA ≤ 8 log10 IU/mL
7) 혈청 ALT 수치 <70 U/L (남성), <50 U/L (여성) 인 경우
8) 신기능 (estimated creatinine clearance) ≥ 30 ml/min
9) 임상시험 약물 요법과 다른 요청 사항을 모두 준수할 수 있는 환자  
대상자 제외기준 1) 다른 간염 바이러스 (C형 혹은 D형 간염 바이러스) 혹은 HIV 동시감염이 확인된 환자
2) 현재 알코올 남용 (60g/day)이나 불법 약물 남용 기왕력이 있는 환자
3) 임상적으로 확실한 비대상성 간경변증의 병력이 있는 경우 (복수, 간성뇌증, 정맥류 출혈 등) 및 현재 Child-Pugh score 7점 이상인 경우.
4) 간경변증의 증거가 있는 환자 (아래 항목 중 하나라도 해당된다면 제외)
- 혈소판 수치 <100,000 mm/3
-스크리닝 전 2년 이내 위내시경에서 정맥류 존재가 확인된 경우
- 임상적으로 문맥압 항진증의 증거가 있는 경우
5) 스크리닝 전 12개월 이내에 인터페론 (Interferon) 또는 면역억제제(항암화학요법제제 포함) 치료를 받은 환자
6) 전신 스테로이드 또는 면역억제제 치료를 필요로 하는 임상적 요건이 있는 경우
7) 고형성 장기 이식을 받거나 골수이식을 받은 환자
8) 테노포비르 알라페나미드에 과민성 있는 환자
9) 임상적으로 연구자의 판단에 따라 임상 시험을 수행하기 힘들 것으로 생각되는 주요한 신장, 심혈관, 호흡기 혹은 신경학적 병력이 있는 경우
10) 스크리닝 전 6개월 이내에 B형간염에 대한 항바이러스 치료를 2주일 이상 받은 적이 있는 환자
11) 간암을 제외한 5년 이내 다른 악성 종양 병력. 단, 임상적 질환 없음(no evidence of disease)상태로 판정되고, 최근 2년이내 이로 인한 항암 화학요법 혹은 수술적 치료를 받지 않은 경우 참여 가능하다.
12) 약제를 투여하는 다른 임상 시험에 참여 중인 경우. 단, 항 바이러스 제제 혹은 면역 억제 제 관련 임상시험이 아닐 경우 참여 가능하다.
13) 임산부, 수유부, 또는 임신을 계획하고 있는 환자  
건강인 참여 여부 아니오(No)

10. 결과변수

결과변수 정보
주요결과변수 유형 유효성(Efficacy) 
주요결과변수 1 
평가항목 누적 4년간 event 발생률 (Composite endpoint: 사망, 간이식, 비대상성 간경화 [Child-Pugh score 7] 발생, 문맥압 항진증 합병증[복수, 위식도 정맥류] 발생, 또는 간세포암 진단) 
평가시기 4년째 
보조결과변수 1 
평가항목 누적 event 발생률 (Composite endpoint: 사망, 간이식, 비대상성 간경화 [Child-Pugh score 7] 발생, 문맥압 항진증 합병증[복수, 위식도 정맥류] 발생, 또는 간세포암 진단) 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 2 
평가항목 누적 간세포암 발생률 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 3 
평가항목 누적 사망률 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 4 
평가항목 누적 간이식 발생률 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 5 
평가항목 누적 비대상성 간경화 발생률 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 6 
평가항목 누적 문맥압 항진증 합병증[복수, 위식도 정맥류] 발생률 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 7 
평가항목 경과관찰 군(Treatment Arm B)에서 현 치료 가이드라인 기준을 만족하는 임상적 상황으로 변화되는 비율 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 8 
평가항목 바이러스 반응 (HBV <15 IU/mL) 달성률 (HBV: Hepatitis B virus) 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 9 
평가항목 ALT(alanine aminotransferase) 정상화 달성률 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 10 
평가항목 HBeAg(hepatitis B e antigen) 음성 전환률 (초기 검사에서 HBeAg-양성 환자만 대상) 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 11 
평가항목 Fibroscan 검사 변화 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 12 
평가항목 APRI index (Aspartate aminotransferase (AST)-to-Platelet Ratio index) 변화 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 13 
평가항목 FIB-4 (Fibrosis-4) index 변화 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 14 
평가항목 HBeAg-양성 환자만 대상으로 누적 간세포암 발생률 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 15 
평가항목 HBeAg-양성 환자만 대상으로 누적 사망률 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 16 
평가항목 HBeAg-양성 환자만 대상으로 누적 간이식 발생률 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 17 
평가항목 HBeAg-양성 환자만 대상으로 누적 비대상성 간경화[Child-Pugh score 7] 발생률 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 18 
평가항목 HBeAg-양성 환자만 대상으로 누적 문맥압 항진증 합병증[복수, 위식도 정맥류] 발생률 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 19 
평가항목 HBeAg-음성 환자만 대상으로 누적 간세포암 발생률 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 20 
평가항목 HBeAg-음성 환자만 대상으로 누적 사망률 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 21 
평가항목 HBeAg-음성 환자만 대상으로 누적 간이식 발생률 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 22 
평가항목 HBeAg-음성 환자만 대상으로 누적 비대상성 간경화[Child-Pugh score 7] 발생률 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 
보조결과변수 23 
평가항목 HBeAg-음성 환자만 대상으로 누적 문맥압 항진증 합병증[복수, 위식도 정맥류] 발생률 
평가시기 1년, 2년, 3년, 4년이 되는 시점 

11. 연구결과 및 발표

연구결과 및 발표 정보
연구결과 등록유형 아니오(No)

12. 연구데이터 공유(익명화된 연구대상자 데이터)

연구데이터 공유 정보
결과 공유 계획 아니오(No) 
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