재발성 또는 불응성인 다발골수종(RRMM) 환자를 대상으로 포말리도마이드-사이클로포스파마이드-덱사메타손(PCD) 과 포말리도마이드-덱사메타손(PD) 을 비교하는 무작위배정, 3상 임상시험 : AMN 연구
. 선별검사 및 등록이 완료된 후, 환자들은 컴퓨터 알고리즘에 따라 무작위로PCD 또는 PD 로 배정된다. PD 요법으로 배정받은 환자들은 다음과 같이 치료한다 : pomalidomide 4mg 을 28일 주기의 제 1- 21일에 경구 투여하고 제 1, 8, 15, 22일에 dexamethasone 40mg 을 경구투여 또는 정맥주사 한다. PCD 요법은 다음과 같이 치료한다: pomalidomide 4mg을 28일 주기의 제 1-21일에 경구투여 하고, cyclophosphamide 400mg을 제 1, 8, 15일에 경구 또는 정맥 투여 하며dexamethasone 40mg 을 제 1, 8, 15, 22일에 경구 또는 정맥투여 한다. 

시험대상자들은 매 28일(+/-10일)마다 평가를 받아야 하고, 질병이 진행하거나 치료 담당 의사의 판단에 따라 수용할 수 없는 독성이 발생하거나, 동의를 철회하거나 사망하는 시점 (중 가장 선행되는 시점)까지 치료를 받아야 한다. 질병이 진행한 경우, 치료 담당 의사는 질병 상태와 생존 여부에 관한 장기적 추적조사 데이터를 수집해야 한다. 질병이 진행하기 전에 치료를 영구 중단하는 경우, 질병이 진행할 때 까지 매 28일 (+/- 10일) 마다 질병 평가를 시행해야 한다. 질병의 진행이 입증된 후에는 임상시험의 종료 또는 동의 철회 또는 추적조사 실패 또는 사망 중 가장 선행되는 시점까지 매 3개월 (+/- 10일)마다 시험대상자의 생존 여부에 관한 추적조사를 실시한다.

Pomalidomide 는 bortezomib 과 lenalidomide 치료 후 골수종이 재발한 환자에서 효과가 있는 것으로 증명된 새로운 면역조절제이다. 이전에 bortezomib 과 lenalidomide 에 노출된 경험이 있는 환자를 대상으로 pomalidomide 와 dexamethasone 의 병용요법을 위약과 고용량 dexamethasone 의 병용요법과 비교한 최근 수행된 3상 임상시험에서는 pomalidomie 가 이 환자들의 전체 생존 기간을 유의하게 연장시키는 것이 입증되었다. 아시아 환자들을 대상으로 한 연구에서는 PD 요법에 반응이 없는 환자에서 cyclophosphamide 를 추가 (PCD)하여 더 좋은 반응을 획득할 수 있었다. 미국에서는 PCD 와 PD 요법을 비교하는 소규모 무작위배정 2상 임상시험을 진행하였는데, PCD 요법이 더 높은 반응률과 더 깊은 반응을 보였으며, 이로 인해 무진행생존기간이 길어지는 결과를 보였다3. 그러므로 본 시험자들은PCD 요법이 PD 요법보다 우월하다고 가정하였으며, 재발한 골수종에 표준요법인 pomalidomide 를 포함하는 요법을 사용하였다. Cyclophosphamide 는 상대적으로 저렴하기 때문에 PD 병용요법보다 낫다는 것이 입증된다면 비용 효율성 측면에 있어서도 아시아인에서 매우 적절한 선택이 될 수 있을 것이다.

상세내용

pomalidomide 4mg을 28일 주기의 제 1-21일에 경구투여 하고, cyclophosphamide 400mg을 제 1, 8, 15일에 경구 또는 정맥 투여 하며dexamethasone 40mg 을 제 1, 8, 15, 22일에 경구 또는 정맥투여 한다.

상세내용

pomalidomide 4mg 을 28일 주기의 제 1- 21일에 경구 투여하고 제 1, 8, 15, 22일에 dexamethasone 40mg 을 경구투여 또는 정맥주사 한다

다발골수종

1.	표준 기준에 따라 진단되었고, 시험 시작 시점에 재발했거나 불응성인 다발골수종
2.	다음 중 하나 이상을 토대로 평가 가능한 다발골수종 환자 (치료 시작 21일 이내)
a.	혈청 M 단백 ≥ 0.5g/dL, 또는
b.	측정가능한 혈청 M 단백이 없는 환자에서 뇨 M단백 ≥ 200mg/24 hour, 또는 혈청 유리경쇄 (sFLC) > 100mg/L (침범된 경쇄) 그리고 비정상적인 kappa/lambda 비율
3.	이전에 최대 6단계 이하의 치료를 받은 환자 (유도요법 후 조혈모세포이식술 및 공고요법/유지요법을 받은 경우는 전체를 하나의 치료 단계로 간주함)
4.	이전에 lenalidomide 와 bortezomib 치료 후 재발한 불응성 골수종 이어야 한다. 불응성이란 치료 중에 또는 해당 약제의 최종 투여 후 6개월 이내에 질병이 진행한 경우로 정의된다. 재발의 정의는 IMWG 기준에 따른다. 
5.	18세 이상의 남성과 여성 또는 각 국가의 법으로 정한 성인에 해당하는 나이 이상
6.	동부 암 협동연구 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 활동도 상태가 0-2
7.	치료 시작 전 21일 이내에 다음의 임상 실험실적 기준을 만족하는 환자  
a.	절대 호중구 수 (ANC) ≥ 1,000/mm3 및 혈소판 수 ≥ 50,000/mm3 (골수의 골수종 침범 범위가 50% 를 초과하는 경우 ≥ 30,000/mm3)
b.	총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상상한치(upper limit of the normal range, ULN). 알라닌 아미노전이효소 (ALT) 및 아스파라진산 아미노전이효소 (AST) ≤ 3 x ULN. 
c.	크레아티닌 청소율 계산치 ≥ 30mL/min 
(크레아티닌 청소율 <30ml인 경우에는 포말리도 마이드 3mg 주기별 경구복용시 모집될 수 있다.)  
8.	다음을 만족하는 여성 환자:
a.	등록 이전 최소 2년 동안 자연적으로 발생한 폐경인 상태
b.	외과적 불임 상태
c.	가임**여성인 경우, 다음에 동의한 경우 
-	  pomalidomide 임신 예방 위험관리 프로그램을 잘 따라야 한다. 
-	 모든 가임 여성은 pomalidomide 투여 시작 전 10-14일 이내에와 24시간 전에 실시한 2회의 임신 검사에서 두 번 다 음성이어야 하며, 본 시험과 관련하여 다음의 기간 동안 신뢰할 수 있는 피임법 두 가지를 동시에 사용하거나 이성 파트너와의 성관계를 완전히 금지해야 한다: 1) 임상시험 개시 이전 최소 28일 동안; 2) 임상시험 참여 기간 동안; 3) 투여 일시중단 기간 동안; 그리고 4) 시험치료 영구 중단 후 최소 28일 동안.  신뢰할 수 있는 피임법 2가지는 pomalidomide 를 투여하는 동안 또는 투여 중단 후 6개월 이내에 임신 계획을 세우지 않은 상태에서 매우 효과적인 피임법 1가지와 임신을 예방할 수 있는 또 다른 효과적인 피임법 1가지로 구성되어야 한다(부록 8 임신예방 및 위험관리 프로그램 참고).
9.	외과적으로 불임 상태 (즉, 정관절제술을 받은 상태) 이더라도 다음 기준을 만족하는 남성 환자:
a.	시험 치료 기간 전체와 시험 치료 최종 투여 후 28일 내내 효과적인 차단 피임법을 사용한다는 데 동의한 남성, 또는 
b.	이성과의 성관계를 완전히 금하는 데 동의한 남성, 그리고
c.	Pomalidomide 임신예방 및 위험관리 프로그램 가이드라인을 준수하는 환자 
10.	연방, 지역 및 기관의 지침에 따른 시험대상자 동의서에 서명한 환자

1.	현재 모유 수유 또는 임신 중인 여성
2.	IgM아형의 다발골수종
3.	동의서 취득 14일 이내의 글루코코르티코이드 치료 (30mg/day 를 초과하는 프레드니솔론 또는 이와 동등한 약제)
4.	POEMS 증후군
5.	형질세포 백혈병 또는 혈중 형질세포 수치 ≥ 2 x 109/L
6.	발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom’s Macroglobulinaemia)
7.	아밀로이드증이 동반된 환자
8.	Pomalidomide 요법을 시작하기 전 21일 이내에 승인되거나 임상시험 단계에 있는 항암제의 화학요법 치료를 받은 환자
9.	Pomalidomide 요법 시작 전 7일 이내의 국소 방사선 요법. Pomalidomide 요법 시작 전 21일 이내에 상당량의 골수 부위에 넓게 조사한 방사선 요법
10.	Pomalidomide 요법 시작 전 21일 이내의 면역요법 (스테로이드는 제외)
11.	Pomalidomide 요법 시작 전 28일 이내의 대수술 (척추성형수술은 제외)
12.	활동성 울혈성 심부전 (New York Heart Association [NYHA] Class III 또는 IV), 증상성 허혈증, 또는 전통적 중재 치료로 조절되지 않는 전도 이상. 동의서 취득 이전 4개월 이내의 심근 경색 
13.	HIV 혈청 양성, C 형 간염 감염, 및/또는 B형 간염 감염이 알려진 환자 (단, B형 간염 표면항원 또는 중심항체 양성이지만 B형 간염에 특이적으로 작용하는 항바이러스제 치료를 받고 있고 이 약제에 반응하는 환자는 예외로 임상시험 참여가 허용된다)
14.	간경변이 있는 환자
15.	지난 3년 이내의 2차성 악성종양. 단, 다음은 예외로 한다:
a.	적절하게 치료된 기저세포 또는 편평세포 피부암
b.	자궁경부상피내암
c.	완전절제수술을 받은 유방상피내암
16.	골수형성이상증후군 환자
17.	스테로이드 또는 lenalidomide 에 과민반응을 보이는 환자
18.    이전에 pomalidomide 를 투여받은 환자
19.	현재 진행 중인 이식편 대 숙주 질환
20.	Pomalidomide 병용 시작 전 14일 이내에 흉강천자술을 요하는 흉막삼출 또는 복강천자술을 요하는 복수가 있는 환자
21.	필요한 병용약물 또는 보조치료에 금기인 환자
22.	시험자가 판단할 때 계획서 준수를 방해하거나 시험대상자 동의서 작성 능력을 저해할 수 있는  임상적으로 유의한 내과적 질병 또는 정신적 상태

무진행 생존 기간

무진행 생존 기간 (Progression free survival, PFS): PCD 또는 PD 병용요법을 시작한 시점부터 질병 진행 또는 원인 불문 사망 중 먼저 일어난 시점까지의 시간

전체 반응률

전체 생존 기간 (Overall survival, OS): 치료의 시작부터 사망일까지의 시간