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  • 상 태 : 등록
    • 최초제출일 : 2018/10/19
    • 검토/등록일 : 2018/12/18
    • 최종갱신일 : 2018/12/18
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1. 연구개요

연구개요
CRIS등록번호 KCT0003393 
연구고유번호 AMN 002 
요약제목 재발한 및/또는 불응성인 다발성 골수종(RRMM)환자 대상의 Carfilzomib+Thalidomide+Dexamethasone 평가 
연구제목 재발한 및/불응성인 다발성 골수종(RRMM)환자를 대상으로 Thalidomide+Dexamethasone 에 Carfilzomib을 추가한 처방(CaTD)을 평가하기 위한 단일군, 다기관 임상시험  
연구약어명 AMN002 
식약처규제연구 예(Yes)
IND/IDE Protocol여부 예(Yes)
타등록시스템 등록여부 아니오(No)
타등록시스템/등록번호  
임상연구 요양급여
적용 신청 여부
신청 중(Submitted pending)

2. 임상연구윤리심의

임상연구윤리심의
승인상태 제출 후 승인(Submitted approval) 
승인번호 SMC 2017-04-024-004 
승인일 2018-03-21 
위원회명 삼성서울병원 기관윤리심의위원회 
위원회주소 서울특별시 강남구 일원로 81 
위원회 전화번호 02-3410-2973 
자료모니터링위원회 아니오(No)  

3. 연구자

연구자정보
연구책임자  
성명 김기현 
직위 교수 
전화번호 02-3410-3456 
기관명 삼성서울병원 
연구실무담당자  
성명 안소연 
직위 간호사 
전화번호 02-2148-9788 
기관명 삼성서울병원 
등록관리자  
성명 김기현 
직위 교수 
전화번호 02-3410-3456 
기관명 삼성서울병원 

4. 연구현황

연구현황 정보
연구참여기관 다기관 (기관수 : 8) - 다국가
전체연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-12-31 , 예정(Anticipated)
목표대상자 수 20 명
자료수집종료일 2020-12-31 , 예정(Anticipated)
연구종료일 2020-12-31 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 1
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-12-31 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 2
기관명 학교법인연세대학교의과대학세브란스병원 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-12-31 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 3
기관명 서울대학교병원 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-12-31 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 4
기관명 의료법인 길의료재단 길병원 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-12-31 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 5
기관명 화순전남대학교병원 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-12-31 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 6
기관명 분당서울대학교병원 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-12-31 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 7
기관명 학교법인가톨릭학원가톨릭대학교서울성모병원 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-12-31 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 8
기관명 국립암센터 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-12-31 , 예정(Anticipated)

5. 연구비지원기관

연구비지원기관 정보
연구비지원기관 1   
기관명 삼성서울병원 
기관종류 의료기관 
연구과제번호 AMN002 

6. 연구책임기관

연구책임기관 정보
연구책임기관 1   
기관명 삼성서울병원 
기관종류 의료기관 

7. 연구요약

연구요약 정보
연구요약 다발성 골수종 환자는 현존하는 최상의 치료제 투여에도 불구하고 어느 누구든 결국은 재발하고 만다. 현재 진단 후 OS 중앙값은 5.4년으로 보고된다, 그러나 골수종이 여전히 완치 불가능한 질환이라는 면에서 재발한 및/또는 불응성인 다발성 골수종 환자의 OS를 더 개선할 수 있을지 여부는 구제치료의 선택권을 확장하는 것에 달려있다.
Carfilzomib은 20S 프로테아좀에 작용하는 tetrapeptide ketoepoxide 기반 비가역적 저해제이다. 이 2세대 프로테아좀 저해제는 dipeptide boronic acid 프로테아좀 저해제인 bortezomib과 구조적으로도 기전적으로도 구별된다.
Carfilzomib은 bortezomib과 비교하여 표적 외 활성이 덜한 것으로 증명되었기 때문에 bortezomib 사용 시 흔하게 관찰되는 면역억제와 신경병증이라는 부정적효과가 줄어들 것으로 예상된다. 제Ⅰ상 및 제Ⅱ상 임상시험들에서는 이전 치료 경험이 많은, 재발한 및/또는 불응성인 다발성 골수종 환자들에게 단일요법으로서 투여했을 때 carfilzomib이 견고하고 지속적인 치료 활성을 나타내는 것으로 입증되었다.
이전에 bortezomib+thalidomide+dexamethasone 병용요법의 유효성이 입증된 바 있으므로 다발성 골수종 치료를 위해 프로테아좀 저해제와 면역조절제를 병용하는 전략은 상당히 매력적이다. 이러한 유효성은 유전자 불안정성을 유도하고 그에 따라 2차적 암을 유발할 수 있는 화학요법의 필요성을 낮춘다. Niesvizky와 동료들의 연구에 의하면, carfilzomib의 최대계획용량 20/27 mg/㎡을 lenalidomide와 병용했을 때 안전성과 유효성이 긍정적인 것으로 입증되었다. 한편 아태평양 지역에서는 carfilzomib을 lenalidomide 보다는 thalidomide와 병용하는 처방이 활용도가 더 높아 선호된다.
<목적>
1. 1차 목적
- 이전에 1-3차 치료 경험이 있는, 재발한 및/또는 불응성인 다발성 골수종 환자를 대상으로 Carfilzomib+Thalidomide+Dexamethasone 병용요법(CaTD)투여 시의 무진행 생존기간을 평가한다.

2. 2차 목적
- 전체 생존기간
- 전체 반응률; IMWG 기준에 따를 부분반응 + 매우 우수한 부분반응 + 완전반응
- 반응기간
- 질병 진행까지의 시간
- 안전성과 내약성
- 건강 관련 삶의 질 - 유럽 표준 도구인 EQ-5D-5L로 측정

3. 탐색적 목적
- 골수종 내에서 항-골수종 면역반응, 뼈 항상성, 비접힘단백 반응과 관련 있는 주요 세포 사건과 분자 사건에 carfilzomib이 어떤 영향을 미치는지 조사하고 이들 사건이 carfilzomib에 대한 치료반응이나 약물 내성 발생과 어떤 상관관계를 갖는지 평가한다.

< 연구 방법 >
본 임상시험의 목적은 재발성 골수종 환자 치료제로 탈리도마이드 및 덱사메타손과 병용한 카필조밉의 유효성을 평가하는 것입니다. 대략 100명의 환자가 호주, 뉴질랜드 및 아시아에서 실시되는 본 임상시험에 참여할 것입니다.

모든 시험대상자는 치료 조기 중단을 요하는 이상반응이 발생하지 않는 한, 총 18주기(유도요법 12주기, 유지요법 6주기) 동안 치료를 지속할 것이다. 시험대상자들은 마지막 시험대상자의 유도요법 최종 주기 완료 후 1년째까지 질병 진행과 생존에 대해 추적조사될 것이다.

Carfilzomib은 유도요법 1-12차 주기에 4주(28일) 간격 각 주기마다 제1, 2, 8, 9, 15, 16일에 그리고 유지요법 13-18차 주기에 4주(28일) 간격 각 주기마다 제1, 2, 15, 16일에 투여한다(4.0장).Dexamethasone은 유도요법 1-12차 주기에 4주 간격 각 주기마다 제1, 8, 15, 22일에 40 mg 용량으로 경구투여하고 유지요법 13-18차 주기에 4주 간격 각 주기마다 제1일과 제15일에 40 mg 용량으로 경구투여한다. Thalidomide는 유도요법 1-12차 주기에만 매일 100 mg 용량으로 경구투여한다.

시험약 투여 중에는 매4주마다 그리고 그 이후 마지막 시험대상자의 최종 치료 주기 완료 후 1년째까지는 매12주마다 질병 진행과 생존에 대해 시험대상자들을 추적조사한다.

< 피험자 수 및 산출 근거 >
100명의 시험대상자가 본 시험에 등록될 것이다. 이 시험대상자는 아시아 골수종 네트워크(AMN)에서 50명, 호주 백혈병 및 림프종 연구그룸(ALLG)에서 50명등록 예정으로 시험약 수급 능력과 같은 현실적 인자를 고려하여 결정되었다. 이 시험대상자는 이전에 1-3차 치료 경험이 있는, 재발한 및/또는 불응성인 다발성 골수종 환자를 대상으로 Carfilzomib+Thalidomide+Dexamethasone 병용요법(CaTD) 투여 시의 무진행 생존 기간(PFS)을 평가하기에 적정한 규모이다.  

8. 연구설계

연구설계 정보
연구종류 중재연구(Interventional Study) 
연구목적 치료(Treatment)    
임상시험단계 Phase2 
중재모형 단일군(Single Group)    
눈가림 사용안함(Open) 
배정 해당사항없음(Not Applicable) 
중재종류 의약품(Drug)    
중재 상세설명 Carfilzomib은 유도요법 1-12차 주기에 4주(28일) 간격 각 주기마다 제1, 2, 8, 9, 15, 16일에 그리고 유지요법 13-18차 주기에 4주(28일) 간격 각 주기마다 제1, 2, 15, 16일에 투여한다(4.0장).Dexamethasone은 유도요법 1-12차 주기에 4주 간격 각 주기마다 제1, 8, 15, 22일에 40 mg 용량으로 경구투여하고 유지요법 13-18차 주기에 4주 간격 각 주기마다 제1일과 제15일에 40 mg 용량으로 경구투여한다. Thalidomide는 유도요법 1-12차 주기에만 매일 100 mg 용량으로 경구투여  
중재군 수
중재군 1 중재군명 단일군 
목표대상자 수 20 명
중재군유형 시험군(Experimental) 
상세내용 Carfilzomib은 유도요법 1-12차 주기에 4주(28일) 간격 각 주기마다 제1, 2, 8, 9, 15, 16일에 그리고 유지요법 13-18차 주기에 4주(28일) 간격 각 주기마다 제1, 2, 15, 16일에 투여한다(4.0장).Dexamethasone은 유도요법 1-12차 주기에 4주 간격 각 주기마다 제1, 8, 15, 22일에 40 mg 용량으로 경구투여하고 유지요법 13-18차 주기에 4주 간격 각 주기마다 제1일과 제15일에 40 mg 용량으로 경구투여한다. Thalidomide는 유도요법 1-12차 주기에만 매일 100 mg 용량으로 경구투여 

9. 대상자선정기준

대상자선정기준 정보
연구대상 상태/질환 * 혈액및 조혈기관의 질환과 면역기전을 침범하는 특정장애
다발성골수종 환자  
희귀질환 여부 아니오(No)
대상자 포함기준 성별 둘다(Both) 
연령 18 세(Year) ~ No Limit
설명 1.18세 이상 남녀 환자
2.임상시험 시작 당시에 재발한 및/또는 불응성인 다발성 골수종
3.다음 중 하나 이상에 해당되어 다발성골수종 평가가 가능한 환자(시험 등록 전 21일 이내의 측정치를 토대로 함):
 혈청 M 단백 ≥ 5g/L, 또는
 뇨 M 단백 > 200mg/24 hr, 또는
 혈청이나 뇨에서 M 단백이 검출되지 않은 환자의 경우, 혈청 유리형 경쇄(SFLC) > 100 mg/L이고 혈청 k/l 비가 비정상, 또는
 IgA로만 신뢰할 만한 질병 평가가 가능한 환자의 경우, 정량적 혈청 면역글로불린(qIgA) ≥ 7500 mg/L (7.5 g/L)
4.이전에 다발성골수종에 대한 1차 이상, 3차 이하의 치료 경험이 있는 환자 (유도요법에 뒤이은 줄기세포이식수술과 공고/유지요법 치료는 전체가 한 치료 차수로 간주된다)
5.동부 암 협동연구 그룹(ECOG) 활동도 상태가 0-2
6.임상시험 등록 전 28일 이내에 빌리루빈 < 1.5 × ULN, 아스파라진산 아미노전이효소(AST) < 3× ULN, 알라닌 아미노전이효소(ALT) < 3× ULN으로 측정되어 간 기능이 적절한 환자
7.LVEF(left ventricular ejection fraction, 좌심실 박출률) ≥ 40%
8.임상시험 등록 전 21일 이내에 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1000/mm3 (또는 1000 cells/L)으로 측정된 환자. 스크리닝의 ANC 수치는 1주 이상 성장인자를 투여하지 않은 상태의 측정치여야 한다.
9.임상시험 등록 전 21일 이내에 혈소판 수 ≥ 50,000 cells/mm3 (골수종의 골수 침범 비율이 50%보다 높은 경우는 ≥ 30,000 cells/mm3)으로 측정된 환자. 1주 이상 혈소판 수혈을 받지 않은 상태에서 스크리닝 혈소판 수를 측정해야 한다.
10.임상시험 등록 전 21일 이내에 크레아티닌 청소율(CrCl) 계산치나 측정치 ≥ 15 mL/min. 계산에는 Cockcroft and Gault 공식을 사용해야 한다(부록 3).
11.연방, 지역, 및 시험기관의 가이드라인에 부합하는 시험대상자 동의서에 서명한 환자
12.임상시험 등록 전 21일 이내에 실시한 혈청 임신 검사 결과가 음성이고 임상시험 동안과 시험약 최종 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용한다는 데에 동의한 가임 여성 환자
13.가임 여성과의 성생활을 하며 임상시험 동안과 시험약 최종 투여 후 3개월 동안 효과적인 효과적인 차단 피임법을 사용한다는 데 동의한 남성 환자  
대상자 제외기준 1. 임상시험 등록 전 21일 이내에 기 허가 항암제 또는 임상시험 단계의 항암제가 포함된 화학요법 치료를 받은 환자. 단, 매4주마다 투여하는 dexamethasone 최대 160 mg 또는 그와 동등한 제제는 예외로 인정된다.
2. 이전에 carfilzomib 투여 경험이 있는 환자
3. 임상시험 등록 전 7일 이내에 국소 방사선요법을 실시한 환자. 임상시험 등록 전 21일 이내에 골수 상당부분을 포함하는 넓은 부위에 조사한 방사선요법을 실시한 환자(즉, 이전 방사선요법의 범위가 골수의 30% 미만이어야 한다).
4. 활동성 울혈성 심부전(뉴욕심장협회[New York Heart Association, NYHA] Class III-IV), 증상성 허혈증, 또는 전통적 중재 치료로 조절되지 않는 전도 이상. 임상시험 등록 전 4개월 이내의 심근경색.
5. 임상시험 등록 전 14일 이내에 전신 항암제, 항바이러스제(B형 간염 치료제는 예외), 항진균제 투여를 요한 활동성 급성 감염
6. 알려진 HIV 혈청양성 및/또는 치료되지 않은 B형 간염(B형 간염 표면항원[HBsAg]과 B형 간염 중심항체[HBcAb]가 검출된 환자는 직접적인 B형 간염 치료제를 현재 적절히 투여하고 있다면 임상시험에 참여할 수 있다)
7. 간경변을 앓고 있는 것으로 알려진 환자
8. 1년 이내에 화학요법 치료가 필요할 것으로 예상되거나 예상 여명이 1년보다 짧은 활동성 악성종양 환자
9. 임신 또는 모유수유 중인 여성
10. Captisol®(carfilzomib의 용해보조제로 사용되는 사이클로덱스트린 유도체)에 대한 알레르기 기왕력이 알려진 환자
11. Carfilzomib, velcade, 보론, 만니톨에 과민성이 있는 환자
12. 임상시험 등록 전 14일 이내에 흉강천자술을 요하는 흉막삼출 또는 복강천자술을 요하는 복수가 발생한 환자
13. 임상시험 등록 전 14일 이내에 유의한 신경병증(Grade 3–4 또는 통증을 동반하는 Grade 2)
14. 시험자의 판단으로 환자의 계획서 준수를 방해하거나 시험대상자 동의서 작성 능력을 저해할 수 있는 임상적으로 유의한 기타 의학적 질병 또는 정신적 상태  
건강인 참여 여부 아니오(No)

10. 결과변수

결과변수 정보
주요결과변수 유형 안전성/유효성(Safety/Efficacy) 
주요결과변수 1 
평가항목 무진행 생존 기간 
평가시기 시험치료 시작일(1차 주기 제1일)부터 질병 진행 또는 원인 불문 사망 중 더 선행되는 사건이 발생하는 시점까지의 기간 
보조결과변수 1 
평가항목 전체 생존 기간 
평가시기 시험치료 시작일(1차 주기 제1일)부터 원인 불문 사망이 발생하는 시점까지의 기간 

11. 연구결과 및 발표

연구결과 및 발표 정보
연구결과 등록유형 아니오(No)

12. 연구데이터 공유(익명화된 연구대상자 데이터)

연구데이터 공유 정보
결과 공유 계획 아니오(No) 
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