Daratumumab 과 DCEP(Dexamethasone , Cyclophosphamide, Etoposdie, Cisplatin) 병합 요법은 Bortezomib 을 기반으로 하는 유도 항암 요법으로 완전반응 획득에 실패한 골수외형질세포종을 동반한 다발 골수종 환자들의 치료에 효과적인 가설을 기반으로 해당 환자에서, daratumaumab 과 DCEP(Dexamethasone , Cyclophosphamide, Etoposdie, Cisplatin) 을 병행한 요법의 효능을 평가한다. 궁극적으로 해당 환자들의 치료 성적 향상을 통해 예후 개선을 도모하고자 한다.본 요법은 4주를 한 주기로 정의하며,Daratumumab 과 DCEP (Dexamethasone , Cyclophosphamide, Etoposdie, Cisplatin) 병합 요법을 3주기 (12주) 를 시행하고 컴퓨터 단층촬영(양전자방출단층촬영도 가능)을 이용하여 반응평가를 시행한다. 자가조혈모세포이식에 적합한 대상자인 경우 부분 관해 이상을 획득한 경우 자가조혈모세포이식을 진행한다. 국제골수종연구그룹의 기준으로 부분관해 이상을 보이는 환자의 경우 자가조혈모세포이식 진행 여부와 무관하게 형질세포종의 완전반응을 획득한 환자에 대해서는 daratumumab 단독요법 20 주동안 총 8회 투약을  추가 진행하게 된다. 조혈모세포이식을 시행한 환자에서는 이식 후 6주에서 12주 이내 시행한 컴퓨터 단층촬영 또는 양전자방출단층촬영으로  평가한 골수 외 형질 세포종에 대한 반응이 이식전 이상으로 유지되는 경우, 추가 Daratumumab 단독요법을 20 주동안(=총 8 회) 시행한다. 대상자는 매 주기 입원하거나 혹은 외래에서 시험약물을 투약 받게 되며, 약물 투약이 끝난 후 더 이상 입원을 지속해야 할 다른 사유가 없다고 판단되면 퇴원하였다가 다음 주기 시행 전 외래를 방문하여 병력 청취, 신체 검진 및 혈액검사를 시행하여 시험약물에 의한 약물 유해반응 발생 여부 및 삶의 질을 평가 받는다.투여 반응의 평가는 국제골수종연구그룹의 표준기준에 따라서 수행되며, 골수외형질세포종은컴퓨터 단층촬영 또는 양전자방출단층촬영으로 평가한다. 본 연구를 통하여 최적의 치료요법이 확인되지 않는 골수외형질세포종을 동반한 다발골수종에서 daratumumab 과 DCEP(Dexamethasone , Cyclophosphamide, Etoposdie, Cisplatin) 병합 요법이 효과적인 치료가 될 수 있음을 제시한다. 이번 2상 연구를 바탕으로 고위험군으로 분류되며 예후가 불량한 골수외형질세포종을 동반한 다발골수종의 치료 성적 향상을 도모하고 예후를 개선시킬 수 있을 것으로 기대한다.

Dexamethasone IV 또는 PO (40mg/day), Cyclophosphamide IV (400mg/m2 or 280mg/m2), Etoposide IV (40mg/m2 or 28mg/m2), Cisplatin IV (10mg/m2 or 7mg/m2), Daratumumab IV (16mg/kg)

상세내용

4주를 한 주기로 Daratumumab 과 DCEP (Dexamethasone , Cyclophosphamide, Etoposdie, Cisplatin) 병합요법을 3주기 시행후 반응평가를 시행한다. Daratumumab 은 2주기까지는 매주 16mg/kg 로 정맥투여, 3주기는 격주 16mg/kg 로 정맥투여한다. Dexamethasone , Cyclophosphamide, Etoposdie, Cisplatin 의 경우 앞선 치료에서 thalidomide 또는 lenalidomide 를 포함한 요법을 받았거나, bortezomib/melphalan/prednisolone 요법을 시행한 경우에 있어서 통상의 용량에서 30% 감량하여 투여한다. 이 경우 각 주기  제 1일에서 제 4일까지 Dexamethasone 40mg/day 정맥 혹은 경구투여, Cyclophosphamide 280mg/m2 정맥투여, Etoposide 28mg/m2 정맥투여, Cisplatin 7mg/m2 정맥투여 한다. 그 외의 요법에 앞서 노출되었던 경우에는 통상의 용량 100% 로 투여하며 이 경우 각 주기 제 1일에서 제 4일까지 Dexamethasone 40mg/day 정맥 혹은 경구투여, Cyclophosphamide 400mg/m2 정맥투여, Etoposide 40mg/m2 정맥투여, Cisplatin 10mg/m2 정맥투여 한다. 3주기 이후 Daratumumab 단독치료시 4~6주기는 격주로, 7~8주기는 월 1회 16mg/kg 로 정맥투여한다.

Multiply Myeloma patients with Plasmacytoma who fail to achieve complete remission with bortezomib containing induction regimen

①	만 19세 이상
②	ECOG 0-2 
③	국제골수종연구그룹 다발성골수종의 진단기준을 만족하고 스크리닝 시점에 컴퓨터 단층촬영 혹은 자기공명영상법 혹은 양전자방출단층촬영에서 최장직경이 최소 1센터미터 이상으로 확인되는 조직검사로 확인된, 골수외형질세포종을 동반한 환자 
④	최소 두 주기 이상의 Bortezomib 기반 유도항암 요법을 시행한 이후에도 완전관해 획득에 실패한 골수외형질세포종을 동반한 환자로 지속적인 치료가 요구되는 환자. 
⑤	혈액검사에서 적절한 골수 및 장기기능이 확인된 경우
i.	White blood cells ≥3000
ii.	Absolute neutrophil count ≥1500
iii.	Platelets ≥50,000 (질병의 골수 이환에 의한 경우는 dexamethasone 10mg 4일 사용을 통하여 호전시킨 후 등록할 수 있다. 단 2주 이내의 수혈은 허용되지 않는다)
iv.	Hemoglobin >7.5mg/dL  (2주 이내의 수혈은 허용되지 않는다)
v.	Total bilirubin 정상상한치의 1.5배 미만
vi.	Aspartate aminotransferase and Alanine aminotransferase 정상상한치의 1.5배 미만
vii.	Serum creatinine 정상상한치의 1.5배 미만
⑥	연구 설명문의 내용을 이해하고 자발적으로 서면 동의함.
⑦	방문일정, 치료 계획, 실험실 검사 및 다른 시험 절차를 준수할 의지와 능력이 있음.
⑧	가임 여성은 시험기간 동안 그리고 마지막 DCEP 투여 후 30일 동안 또는 다라투무맙 마지막 용량 투여 후 3개월동안 매우 효과적인 피임법을 사용하는 데에 반드시 동의해야 한다.
⑨	가임 여성과 성생활을 하는 남성 시험 대상자는 Dexamethasone , Cyclophosphamide, Etoposdie, Cisplatin / 다라투무맙 치료 기간 동안 그리고 Dexamethasone , Cyclophosphamide, Etoposdie, Cisplatin / 다라투무맙 마지막 투여 후 추가 90일 동안 콘돔(정관절제술을 받았고 의학적으로 수술 성공이 확인된 경우가 아닌 한)을 사용하는 데에 반드시 동의해야 한다.
⑩	남성 시험 대상자는 치료기간 동안 및 Dexamethasone , Cyclophosphamide, Etoposdie, Cisplatin / 다라투무맙의 마지막 투여 후 추가 90일 동안 절대 정자를 기증하지 않는 데에 동의해야만 한다.

①     12주 이내 다발성골수종 치료를 위해서 자가 혹은 동종 조혈모세포이식을 시행한 경우
②	 2주 이내 다발성골수종에 대한 면역 조절제 사용, 항암치료 또는 골수외형질세포에 대한 방사선치
료를 시행한 경우.
③	 임상적 증상과 관련하여 고용량 스테로이드를 사용하는 경우, 
(단, 혈소판 감소 상태를 포함한 혈구 감소증 호전을 위하여 사용하는 dexamethasone 총 40mg 이
하의 사용은 허용한다.)
④	 이전에 Dexamethasone , Cyclophosphamide, Etoposdie, Cisplatin regimen 치료를 받은 경우 (단, 조혈모세포수집을 위해 사용한 경우는 제외한다)
⑤	 진단 또는 연구 진입 시점에 중추신경계 침범이 있었거나 있는 경우 
⑥	 6개월 이내 심근경색, 뇌경색, 뇌출혈, 조절되지 않는 협심증 관련 증상이 있는 경우, 울혈성 심부전 (new York Heart Association Class III or IV), 부정맥(2등급 또는 그 이상), QTcF 간격이 470ms 이상인 경우
⑦	 조절되지 않는 만성폐쇄성폐질환 또는 지속적인 천식의 병력이 6개월 
이내 있는 경우
⑧	 최근 5년동안 다발성골수종 이외에 다른 악성 종양을 진단 받은 경우. 
단, 완전 국소 절제 후 항암 치료의 이력이 없는 편평 상피 세포 자궁경부암 및 피부암은 제외한다. 
⑨	 시험약에 과민반응이 있거나 금기에 해당하는 자
⑩	 조절되지 않는 감염증이 있거나 장기 부전이 동반된 경우
⑪	 크레아티닌 클리어런스 <25mL/min 
⑫	 선천성 면역 질환 또는 후천성 면역 결핍 증후군이 있는 경우
⑬	 임산부 또는 수유중인 여성
⑭	 과거에 daratumumab 또는 다른 anti-CD38 치료를 받은 경우
⑮	 인체면역결핍바이러스 양성, 활동성 B형간염 및 C형간염 등 이 있는 경우 
; HIV 의 경우 항체 검사 양성인 경우, 활동성 B형 간염은 B형간염표면항원이 양성으로 확인되는 경우로 정의한다. “해결된 B형간염” 은 연구 등록이 가능하며, B형간염표면항원은 음성이며 B형간염 핵항체 양성이고 B형간염 유전자 정량검사가 각 기관의 음성 판정 기준 이하인 경우로 정의한다.  활동성 C형 간염은 HCV 항체 양성으로 정의하나, HCV 항체가 양성이라하더라도 C형간염 유전자 정량검사가 음성으로 확인된 경우는 연구 등록 가능하다.
16	 이전 항암 항암요법으로부터 해결되지 않는 CTCAE 2등급 이상의 독성 및 2등급 이상의 신경병증 환자의 경우 대상자 질환에 대한 평가는 연구자의 의학적 자문 이후 진행한다.

총 3주기의 Daratumumab 과 DCEP 병합 치료를 종료한 환자에서 골수외형질세포종의 완전 관해율

daratumumab 과 DCEP 병합 요법을 3주기 시행한 이후

전체 반응률 (완전관해율+ 부분 관해율)

daratumumab 과 Dexamethasone, Cyclophosphamide, Etoposide, Cisplatin 병합 요법을 3주기 시행한 이후

무진행 생존기간

치료를 시작한 시점부터 질병 진행이나 하등의 원인으로 인한 사망 중 선행하는 시점까지의 기간

전체 생존기간

Daratumumab 과 Dexamethasone, Cyclophosphamide, Etoposide, Cisplatin 으로 치료를 시작한 시점부터 사망일까지의 시점