1. 시험 목적
일차
-	반응률
이차
-	안전성
-	반응 기간
-	무진행 생존
-	전체 생존
탐색적
-	tipifarnib 활성과 관련 가능성이 있는 생체표지자
2. 시험의 이론적 근거
백금 기반 화학요법은 현재 진행성 요로상피암(UC) 환자를 위한 표준 일차 치료로 간주된다. 그러나 백금 기반 화학요법 후 반응을 보이지 않았거나 진행을 경험한 환자는 암울한 예후를 나타내며 표준 구제 치료를 이용할 수 없다.
UC는 다양한 돌연변이를 가지는 것으로 알려져 있다. 자체 고처리(high-throughput) 분자 프로파일링 연구에서, 가장 흔하게 관찰된 돌연변이는 TP53, FGFR3 및 HRAS를 포함하였다. 선택적 파르네실 전이효소(farnesyl transferase, FTase) 억제제를 사용하였을 때 RAS 신호전달이 약화될 수 있으므로, 매우 강력하고 선택적인 FTase 억제제인 tipifarnib이 UC 치료에 효과적인 치료 방식으로 제안되었다.
3.시험 치료
tipifarnib의 용량 및 용법은 다음과 같다. 
1~7일 동안 시작 용량인 900 mg, bid로 매일 복용하고 1주 휴약한 후 15~21일 동안 900 mg, bid로 복용을 지속한다. 21일까지 복용 후 1주 휴약하는 28일 주기이다. 관리하기 힘든 독성이 없으면서 치료가 임상적 이익을 제공한다고 시험자가 판단한다면, 시험대상자는 최대 12개월 동안 tipifarnib 치료를 계속 받을 수 있다. 지속적인 임상적 이익의 근거가 입증된 경우 시험자와 지원기관의 합의에 따라 12개월 이후에도 치료를 지속할 수 있으며 독성이 없고 치료에 잘 반응한다면 연구자의 판단에 따라 1200mg bid까지 용량을 증량할 수 있다. 감당할 수 없는 독성이 발생하여 용량 감량이 이루어져야 한다면 300mg bid의 단계별로 용량을 감량할 수 있다.

tipifarnib의 용량 및 용법은 다음과 같다. 
1~7일 동안 시작 용량인 900 mg, bid로 매일 복용하고 1주 휴약한 후 15~21일 동안 900 mg, bid로 복용을 지속한다. 21일까지 복용 후 1주 휴약하는 28일 주기이다. 관리하기 힘든 독성이 없으면서 치료가 임상적 이익을 제공한다고 시험자가 판단한다면, 시험대상자는 최대 12개월 동안 tipifarnib 치료를 계속 받을 수 있다. 지속적인 임상적 이익의 근거가 입증된 경우 시험자와 지원기관의 합의에 따라 12개월 이후에도 치료를 지속할 수 있으며 독성이 없고 치료에 잘 반응한다면 연구자의 판단에 따라 1200mg bid까지 용량을 증량할 수 있다. 감당할 수 없는 독성이 발생하여 용량 감량이 이루어져야 한다면 300mg bid의 단계별로 용량을 감량할 수 있다.

상세내용

tipifarnib의 용량 및 용법은 다음과 같다. 
1~7일 동안 시작 용량인 900 mg, bid로 매일 복용하고 1주 휴약한 후 15~21일 동안 900 mg, bid로 복용을 지속한다. 21일까지 복용 후 1주 휴약하는 28일 주기이다. 관리하기 힘든 독성이 없으면서 치료가 임상적 이익을 제공한다고 시험자가 판단한다면, 시험대상자는 최대 12개월 동안 tipifarnib 치료를 계속 받을 수 있다. 지속적인 임상적 이익의 근거가 입증된 경우 시험자와 지원기관의 합의에 따라 12개월 이후에도 치료를 지속할 수 있으며 독성이 없고 치료에 잘 반응한다면 연구자의 판단에 따라 1200mg bid까지 용량을 증량할 수 있다. 감당할 수 없는 독성이 발생하여 용량 감량이 이루어져야 한다면 300mg bid의 단계별로 용량을 감량할 수 있다.

이전에 치료 받지 않은 진행성 비뇨기암 환자중 HRAS 유전자가 발현된 환자

시험에 시험대상자를 선정하기 위해서는 다음 선정 기준 모두를 충족해야 한다:
1.	시험대상자가 20세 이상인 경우.
2.	시험대상자가 조직학 검사 또는 세포학 검사를 통해 방광 또는 상부 요로에서 발생한 요로상피암 확진을 받은 경우.
3.	시험대상자가 진행성 질병에 대해 백금 기반 화학요법으로 치료를 받은 경우. 시험대상자는 불응성 또는 진행성 질병을 나타내야 하며, 이에 대하여 이용 가능한 추가 완치 요법이 없어야 함. 
4.	시험대상자가 Illumina HiSeqTM을 사용하는 표준 방법론에 따라 HRAS 과오 돌연변이(missense mutation)를 지닌 종양을 가진 경우.(HRAS, missence non-synonymous HRAS mutation and/or STK11: rs2075606 (T>C)) HRAS 상태는 원발성 종양 조직, 재발성 또는 전이성 질병 중 어느 하나에서 평가되었을 수 있다.
5.	시험대상자가 HRAS 유전자 종양 상태에 대한 후향적 검사를 위해 염색하지 않은 종양 슬라이드 최소 10개를 제공하는 데 동의한 경우.
6.	기대여명이 3개월 이상인 경우
7.	시험대상자가 RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병을 보유하고 재발(질병 진행)되었거나 이전 치료요법에 불응성인 경우. 
8.	등록 전 마지막 전신 치료요법 이후 최소 2주 경과한 경우. 시험대상자는 모든 급성 독성으로부터 NCI CTCAE v. 4.03 < 2등급으로 회복되었어야 하며(의뢰자와 시험자에 의해 안전성 위험으로 간주되지 않는 2등급 독성 제외) 또는 독성이 시험자에 의해 비가역적인 것으로 판단되어야 한다.
9.	방사선조사 부위의 질병 진행에 대한 기록이 존재하는 경우를 제외하고, 측정 가능한 질병 부위에만 방사선이 국소 조사되었다면 마지막 방사선요법 이후 최소 2주 경과한 경우. 환자는 방사선요법의 모든 급성 독성으로부터 회복되었어야 한다.
10.	ECOG 수행능력 상태가 0 또는 1인 경우. 
11.	수용 가능한 간 기능을 나타내는 경우: 
a.	빌리루빈  1.5 × 정상상한(upper limit of normal, ULN); 임상시험기관의 지침에 따라 길버트 증후군 진단을 받은 시험대상자에게는 적용하지 않는다.
b.	AST (SGOT) 및 ALT (SGPT)  3 x ULN; 간 전이가 존재한다면,  5 x ULN가 허용된다.
12.	혈청 크레아티닌이  1.5 x ULN이거나 Cockcroft-Gault 또는 MDRD 공식을 사용하여 산출된 크레아티닌 청소율이 ≥ 60 mL/min인 허용 가능한 신장 기능을 나타내는 경우. 혈청 칼륨수치가 보조제 사용과 관련없이 정상 또는 CTCAE(v4.0) Grade1 이하인 경우
13.	허용 가능한 혈액학 상태를 나타내는 경우(성장인자 보충 또는 수혈 의존성 없이):
a.	ANC  1500 cells/μL.
b.	혈소판 수  100,000/μL.
c.	헤모글로빈  9.0 g/dL.
14.	여성 시험대상자는 다음 중 하나의 상태여야 한다:
a.	비-가임 상태(외과적으로 불임 상태이거나 폐경 후 2년 이상 경과한 경우); 또는
b.	가임 상태인 경우, 시험대상자는 두 가지 차단 피임법 이나 살정제 또는 자궁 내 장치를 함께 사용하는 한 가지 차단 피임법으로 구성된 적절한 피임법을 사용해야 한다. 여성 시험대상자 및 가임 상태의 여성 파트너가 있는 남성 시험대상자 모두 스크리닝 전 2주 동안, 임상시험 약물 투여 중 그리고 임상시험 약물 마지막 투여 후 최소 4주간 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 한다. 여성 시험대상자는 임상시험 약물을 시작하기 전 72시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성을 나타내야 한다.
c.	시험 중 수유를 하지 않아야 한다. 
15.	서면 및 자발적 시험대상자 동의를 이해하고, 서명하며 날짜를 기재한 경우.

본 시험에 시험대상자를 선정하기 위해서는 다음 제외 기준 중 어느 것도 충족해서는 안 된다:
1.	본 임상시험 계획서에서 고려되지 않는 항암제로 계속 치료받는 경우.
2.	FTase 억제제로 이전에 치료받은 경우 (최소 1회의 전체 치료 주기).
3.	지난 3년 이내에 임상적으로 중요한 관상동맥 질환 또는 심근경색, 뉴욕심장학회(New York Heart Association, NYHA) grade III 이상의 울혈성 심부전, 지난 해 이내의 뇌혈관 발작 과거력이 있거나 현재 약물이 요구되는 심방 세동을 제외한 중대한 심부정맥이 있는 경우.
4.	조절되지 않는 뇌, 연수막 또는 경막 외 전이가 알려진 경우 (제1주기 제1일 전 최소 4주 동안 치료받고 잘 조절되는 경우 제외). 시험 중 뇌 전이가 발생한 시험대상자는 일련의 두개 방사선 치료를 받기 위해 자신의 치료를 일시 중지할 수 있으며 최소 1주의 회복기 이후 임상시험 약물을 재개할 수 있다. 두개 방사선 치료 관리를 위해 고용량 코르티코스테로이드를 사용할 수 있지만 치료를 재개하기 전에 점감해야 한다.
5.	제1주기 제1일의 4주 이내에 참을 수 없는 ≥2등급의 신경병증 또는 불안정한 신경학적 증상의 근거가 있는 경우.
6.	제1주기 제1일 전 4주 이내에 진단적 수술 이외의 대수술을 받고 완전히 회복되지 않은 경우.
7.	시험자의 판단에 따라 완치된 암을 제외하고, 다른 부위(들)의 이중 원발암이 존재하는 경우
8.	전신치료가 요구되는 조절되지 않는 활동성 세균성, 바이러스성 또는 진균성 감염이 있는 경우. HIV 감염이 알려지거나 B형 간염 또는 C형 간염의 활동성 감염이 있는 경우.
9.	tipifarnib, tipifarnib과 구조적으로 유사한 화합물 또는 그 부형제에 알레르기 반응이 나타났던 시험대상자.
10.	시험 수행을 방해할 수 있거나 시험자의 판단에 따라 본 시험의 시험대상자에게 수용할 수 없는 위험을 제기할 수도 있는 동반 질환 또는 상태가 있는 경우.
11.	시험대상자가 법률상 무능력 상태이거나 법률상 능력이 제한된 경우. 
12.	시험대상자 동의를 이해하거나 표현하고 본 임상시험 계획서의 요건을 준수하는 것을 제한할 정도의 치매 또는 유의한 정신 상태 변화. 어떠한 이유로든 임상시험 계획서를 준수할 의사가 없거나 할 수 없는 경우.
13.	QTcF 간격이 ≥ 470 msecs.

반응률

스크리닝 시점(첫 시험약 투여 4주 전), 제2주기 종료 시점 및 그 이후 질병 진행까지 대략 8주 간격으로 시행

안전성

시험 치료 첫 용량 투여 시점에 시작하며 환자가 새로운 치료를 시작하지 않는 한 마지막 투여 후 30일환자가 보고한 모든 이상반응(adverse event, AE)