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  • 상 태 : 등록
    • 최초제출일 : 2018/11/16
    • 검토/등록일 : 2018/12/07
    • 최종갱신일 : 2019/02/11
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1. 연구개요

연구개요
CRIS등록번호 KCT0003383 
연구고유번호 ESR-15-11311/EPM6724 
요약제목 백금 치료를 받은 진행성 삼중 음성 유방암에서 더발루맙(MEDI4736)과 올라파립에 대한 제2상 다기관 시험 
연구제목 백금 치료를 받은 진행성 삼중 음성 유방암에서 더발루맙(MEDI4736)과 올라파립에 대한 제2상 다기관 시험 - DORA  
연구약어명 DORA 
식약처규제연구 예(Yes)
IND/IDE Protocol여부 아니오(No)
타등록시스템 등록여부 예(Yes)
타등록시스템/등록번호 ClinicalTrials.gov-NCT03167619 
임상연구 요양급여
적용 신청 여부
신청 중(Submitted pending)

2. 임상연구윤리심의

임상연구윤리심의
승인상태 제출 후 승인(Submitted approval) 
승인번호 2018-1361 
승인일 2018-11-12 
위원회명 서울아산병원 임상연구심의위원회 
위원회주소 서울특별시 송파구 올림픽로43길 88 
위원회 전화번호 02-3010-7166 
자료모니터링위원회 예(Yes)
위원회명 국문 : 안전성 자료 검토 위원회    

3. 연구자

연구자정보
연구책임자  
성명 김성배 
직위 교수 
전화번호 02-3010-3217 
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
연구실무담당자  
성명 서달님 
직위 프로젝트 매니저 
전화번호 02-3010-7192 
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
등록관리자  
성명 서달님 
직위 프로젝트 매니저 
전화번호 02-3010-7192 
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 

4. 연구현황

연구현황 정보
연구참여기관 다기관 (기관수 : 2) - 다국가
전체연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2019-02-28 , 예정(Anticipated)
목표대상자 수 60 명
자료수집종료일 2020-09-30 , 예정(Anticipated)
연구종료일 2020-12-31 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 1
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2019-02-28 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 2
기관명 삼성서울병원 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2019-03-15 , 예정(Anticipated)

5. 연구비지원기관

연구비지원기관 정보
연구비지원기관 1   
기관명 Duke University 
기관종류 기타 
연구과제번호  

6. 연구책임기관

연구책임기관 정보
연구책임기관 1   
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
기관종류 의료기관 

7. 연구요약

연구요약 정보
연구요약 본 시험은 백금을 투여한 전이성 삼중 음성 유방암에서 올라파립 또는 더발루맙과 병용한 올라파립의 유효성을 탐색하도록 설계된 무작위배정, 국제, 다기관, 제2상 시험이다. 일차 목적은 전이성 삼중 음성 유방암 시험대상자에서 백금 기반 요법 시의 임상적 이득 이후 유지요법으로써 올라파립 또는 더발루맙과 병용한 올라파립을 탐색하는 것이다.
본 시험 등록에 적합한 시험대상자는 수술이 불가능한 국소 진행성 또는 전이성에 해당하고 근치적 목적의 절제술로 치료할 수 없으며 1차 또는 2차 조건으로 백금 기반 화학요법을 받은, 조직학적으로 문서화된 삼중 음성 유방 선암종이 있는 성인 시험대상자이며 적어도 1차 또는 2차 조건으로 4주기의 백금 화학요법을 투여받고 종양평가기준 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1에 근거한 치료 담당 의사의 결정에 의거하여 임상적 이득이 유도된 대상자가 적합할 것이다.
적합한 시험대상자는 올라파립군 또는 더발루맙과 올라파립의 병용군에 무작위배정되고 시험 치료는 질병 진행, 견딜 수 없는 독성, 선택적 시험 중단, 시험 완료 또는 종료 시까지 지속된다. 투여 중단 시, 시험대상자는 생존에 대해 2개월마다 추적관찰을 받는다.
시험대상자를 올라파립군 또는 더발루맙과 올라파립의 병용군에 배정하는 데에 무작위배정이 이용되며, 투여 요법 간의 비교가 계획되어 있다. 무작위배정의 목적은 투여군에 시험대상자를 선정함으로 인한 비뚤림을 줄이는 것이다.  

8. 연구설계

연구설계 정보
연구종류 중재연구(Interventional Study) 
연구목적 치료(Treatment)    
임상시험단계 Phase2 
중재모형 평행설계(Parallel)    
눈가림 사용안함(Open) 
배정 무작위배정(RCT) 
중재종류 의약품(Drug)    
중재 상세설명 올라파립군은 올라파립 300mg을 하루 두번 경구 투여하고 올라파립과 더발루맙의 병용군은 올라파립 300mg을 하루 두번 경구 투여와 더발루맙을 매4주 정맥으로 질병 진행, 견딜 수 없는 독성, 선택적 시험 중단, 시험 완료 또는 종료시까지 투여한다.  
중재군 수
중재군 1 중재군명 올라파립과 더발루맙의 병용군 
목표대상자 수 30 명
중재군유형 활성 대조군(Active comparator) 
상세내용 올라파립 300mg을 하루 두번 경구 투여와 더발루맙을 매4주 정맥으로 질병 진행, 견딜 수 없는 독성, 선택적 시험 중단, 시험 완료 또는 종료시까지 투여한다. 
중재군 2 중재군명 올라파립군 
목표대상자 수 30 명
중재군유형 시험군(Experimental) 
상세내용 올라파립 300mg을 하루 두번 경구로 질병 진행, 견딜 수 없는 독성, 선택적 시험 중단, 시험 완료 또는 종료시까지 투여한다. 

9. 대상자선정기준

대상자선정기준 정보
연구대상 상태/질환 * 신생물
진행성 삼중 음성 유방암  
희귀질환 여부 아니오(No)
대상자 포함기준 성별 둘다(Both) 
연령 21 세(Year) ~ No Limit
설명 1. 연령 ≥ 21세
2. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행능력 상태 0 - 2
3. 다음과 같이 정의하는, 수술이 불가능한 국소 진행성 또는 전이성에 해당하고 근치적 목적의 절제술로 치료할 수 없으며 조직학적으로 문서화된 삼중 음성 유방 선암종, TNBC(triple negative breast cancer, 삼중 음성 유방암):
· ER(estrogen receptor, 에스트로겐 수용체) 음성 상태는 염색 강도와 상관없이 면역조직화학(IHC)을 통해 ER에 양성을 보이는 종양 세포가 < 1%인 경우로 정의한다.
· 프로게스테론 수용체(PR) 음성 상태는 염색 강도와 상관없이 IHC을 통해 PR에 양성을 보이는 종양 세포가 < 1%인 경우로 정의한다.
· HER2(human epidermal growth factor receptor 2, 인간 상피성장인자 수용체2) 음성 상태는 다음 사항에 의거하여 결정한다:
· 침윤 종양 세포의 > 10% 이내에서 희미한/거의 지각할 수 없는 불완전한 막 염색이 있는 경우로 정의하는 IHC 1+, 또는
· 염색이 관찰되지 않거나 침윤 종양 세포의 ≤ 10% 이내에서 불완전하고 희미한/거의 지각할 수 없는 막 염색이 있는 경우로 정의하는 IHC 0, 또는
· 아래 항목에 근거한 FISH(Fluorescent In Situ hybridization, 형광 동소보합법) 음성:
· 단일 탐침 평균 HER2 복제 수 <4.0 signals / cell, 또는
· 이중 탐침 HER2/CEP17 비 < 2.0 및 평균 HER2 복제 수 < 4.0 signals / cell
4. 이전에 백금 화학요법으로 치료를 받았고(최소 6회의 주 1회 투여 또는 21일마다 3회 투여) 백금 요법에 대해 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, 고형 종양의 반응 평가 기준) 1.1에 따른 안정 병변(SD), 부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR)이 문서화된 경우.
5. 현재의 백금 기반 화학요법을 포함하여, 전이성 유방암에 대해 2가지 이하의 이전 화학요법을 받은 경우.
6. 상관관계 연구 및 생체 표지자 분석을 위해 대표적인 포르말린 고정, 파라핀 포매 종양 검체의 보관용 또는 신선 조직을 제공할 수 있는 경우.
7. 헤모글로빈 ≥ 10.0 g/dL이고 시험 참가 전 28일 내에 수혈을 받지 않은 경우. 백혈구(WBC) >3 x 10^9/L.
8. 혈소판 수 >100 x 10^9/L.
9. 다음의 경우를 제외하고, 총 빌리루빈 < 1.5 x 정상 상한(ULN): 길버트 증후군이 있는 것으로 알려져 있고 혈청 빌리루빈 <3 x ULN인 시험대상자는 등록될 수 있다.
10. 다음의 경우를 제외하고, 아스파라진산 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) <2.5 x ULN: 간 또는 뼈 전이가 문서화된 시험대상자는 AST 및 ALT <5 x ULN이어도 된다.
11. 알칼리성 인산분해효소(ALP) <2 x ULN(간 침범이 있는 것으로 알려진 시험대상자에서 <5 x ULN 및 골 침범이 있는 것으로 알려진 시험대상자에서 <7 ULN).
12. 혈청 크레아티닌 <1.5 x ULN 또는 Cockcroft-Gault 공식(Cockcroft and Gault 1976) 또는 크레아티닌 청소율 결정을 위한 24시간 소변 수집에 따른 크레아티닌 청소율 >51 mL/min.
13. 가임 시험대상자의 경우, 외과적 불임술, 신뢰할 수 있는 차단법, 피임 정제, 피임 호르몬 이식 또는 실제적 금욕을 포함한 효과적인 형태의 피임법 2가지를 이용하고 시험 기간 동안과 시험 치료의 최종 투여 후 3개월 동안 이용을 지속하는 데에 동의하는 경우(시험대상자와 파트너 모두).
14. 가임 시험대상자는 임상시험용 의약품의 첫 용량을 투여 받기 전 72시간 이내의 소변 또는 혈청 임신검사가 음성이어야 한다. 소변 검사가 양성인 경우 또는 음성으로 확정할 수 없는 경우, 혈청 임신검사가 요구된다.
15. 치료를 받는 것과 예정된 방문 및 검사를 받는 것을 비롯하여, 시험 기간 동안 임상시험 계획서를 준수할 의향 및 능력이 있는 시험대상자.
16. 유전학 연구에 선정되는 경우, 시험대상자는 유전학 연구를 통해 향후 연구를 위해 저장소에 보관할 검체를 수집하는 것에 대해 시험대상자 동의를 제공해야만 한다.  
대상자 제외기준 1. 임상시험용 의약품에 대한 시험에 현재 참가하여 시험 요법을 받고 있는 경우 또는 치료의 첫 용량 투여 시점으로부터 4주 이내에 임상시험용 의약품의 시험에 참가하여 시험 요법을 받은 적이 있거나 임상시험용 기기를 이용한 적이 있는 경우. 임상시험의 추적관찰 단계에 진입한 시험대상자의 경우, 이전 임상시험용 의약품 또는 기기의 최종 투여/이용 후 4주가 경과했다면 참가할 수 있다.
2. 관찰(비중재) 임상시험 또는 중재 시험의 추적관찰 기간을 제외하고, 다른 임상시험에 동시에 등록된 경우.
3. 과거 2년 내에 전신 치료(즉, 질병 조절 약물, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 이용)를 필요로 하는 활동성 자가면역 질환. 대체 요법(예, 티록신, 인슐린 또는 부신이나 뇌하수체의 기능부전에 대한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법, 또는 유사한 치료)은 전신 치료의 형태로 간주하지 않는다.
4. 이전에 임상시험용 의약품의 첫 투여 전 28일 이내에 면역억제 약물을 사용했거나 현재 사용하는 경우, 단, 비강 내 및 흡입용 코르티코스테로이드와 10 mg/day 프레드니손 또는 그와 동등한 코르티코스테로이드 용량을 초과하지 않는 생리학적 용량의 전신 코르티코스테로이드는 예외로 한다.
5. 올라파립을 포함한 PARP(poly (adenosine diphosphate ribose) polymerases, 폴리(아데노신 이인산 리보스) 중합효소) 억제제의 이전 치료.
6. 항 PD-1, 항 PD-L1(programmed death ligand-1, 예정 사멸 리간드-1)(더발루맙 포함) 또는 항 PD-L2 약물로 이전에 치료를 받은 경우.
7. 활동성 중추신경계 전이 및/또는 암종 수막염이 알려진 경우. 이전에 뇌 전이에 대해 치료를 받은 시험대상자의 경우, 아래에 해당한다면 참가할 수 있다:
a. 안정적인 뇌 전이[시험 치료의 첫 투여 전 최소 4주 동안 영상검사를 통한 진행의 증거 없음(이전 영상검사에서 CT를 이용했다면, 컴퓨터 단층촬영{CT} 스캔을 통해 확정)**],
b. 뇌 전이의 새로운 발생이나 확장에 대한 증거 없음; 모든 신경학적 증상이 베이스라인으로 회복되어야 한다.
c. 시험 개시 전 28일 내에 뇌 전이에 대해 스테로이드를 이용하지 않은 경우.
**암종 수막염이 있는 시험대상자는 임상적 안정성과 상관없이 제외되므로, 암종 수막염은 이러한 예외에 포함되지 않는다.
8. 고해상도/나선 CT 스캔상 폐장염 또는 광범위한 양측성 폐질환이 확인된 경우 및/또는 그러한 과거력이 있는 경우. 골수이형성 증후군/급성 골수성 백혈병이 의심되거나 확진된 환자.
9. 아래 항목을 제외하고, 다른 원발성 악성종양의 과거력:
a. 근치적 목적으로 치료를 받았으며 시험약의 첫 투여 전 ≥5년 동안 알려진 활동성 질병이 없고 재발의 잠재적 위험성이 낮은 악성종양.
b. 적절히 치료되었으며 질병의 증거가 없는 비흑색종 피부암 또는 악성 흑자.
c. 적절히 치료되었으며 질병의 증거가 없는 상피내암종, 예를 들어, 자궁 경부 상피내암.
10. 시험 개시 전 2주 이내의 대수술, 그리고 시험대상자는 반드시 모든 대수술의 영향으로부터 회복되어야 한다.
11. 시험약 개시 전 4주 이내에 방사선요법을 받은 경우. 시험 치료의 첫 투여 전 2주 이내에 고식적 목적으로 제한적인 영역에 방사선을 조사한 경우, 아래에 해당한다면 허용된다:
a. 폐가 방사선 조사 영역에 포함되지 않음
b. 방사선 조사 병변은 표적 병변으로 이용할 수 없음
12. 급성 또는 만성 B형 간염, C형 간염 또는 인체 면역결핍 바이러스(HIV)의 증거가 있거나 시험 요건의 준수를 제한하거나 서면 시험대상자 동의를 제공할 시험대상자의 능력을 손상시킬 만한 정신 질환 / 사회적 상황이 있는 것으로 알려진 시험대상자를 포함하여, 진행 중이거나 활동성인 감염, 증상성 울혈성 심부전, 조절되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 활동성 위궤양 질환, 활동성 출혈 소질을 포함하되 이에 국한되지 않고 조절되지 않는 병발 질환.
13. 경구로 투여하는 약물을 삼킬 수 없는 시험대상자 및 위장 장애가 있는 시험대상자는 임상시험용 의약품의 흡수에 지장을 줄 가능성이 높다.
14. CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제를 이용한 치료를 필요로 하는 시험대상자.
15. 임신부 또는 수유부. 시험 등록 전부터 최종 시험 투여 후 1개월까지 모유 수유를 중단할 수 있다면, 환자가 시험에 참가하는 것이 허용될 수 있다.
16. 시험 치료의 첫 투여 전 7일 이내에 전신 스테로이드 요법 또는 기타 모든 유형의 면역억제 요법을 받는 예와 같은 면역 결핍 시험대상자 및 인체 면역결핍 바이러스(HIV)에 대해 혈청학적 양성인 것으로 알려진 시험대상자.
17. 계획된 시험 요법 시작 전 30일 이내에 생백신을 투여 받은 경우.
18. 올라파립이나 더발루맙 또는 이들 의약품의 모든 첨가제에 대해 과민증이 있는 것으로 알려진 시험대상자.
19. 활동성이거나 이전에 문서화된 바 있는 염증성 장질환(예, 크론병, 궤양성 대장염)
20. 동종 장기 이식의 과거력
21. 활동성 출혈 소질
22. 활동성 간 질환(즉, B형 또는 C형 간염)이 있는 것으로 알려진 환자
23. 이전에 결핵을 임상적으로 진단받은 과거력이 알려진 경우  
건강인 참여 여부 아니오(No)

10. 결과변수

결과변수 정보
주요결과변수 유형 유효성(Efficacy) 
주요결과변수 1 
평가항목 전이성 삼중 음성 유방암(mTNBC)의 치료를 위한 1차 또는 2차 요법의 백금 기반 화학요법을 통해 임상적 이득(완전 반응[CR], 부분 반응[PR] 또는 안정 병변[SD])을 얻은 후에 올라파립 또는 더발루맙과 병용한 올라파립 유지요법의 PFS(progression free survival, 무진행 생존)를 평가함으로써 유효성을 확인한다. 
평가시기 무작위배정부터 질병 진행 또는 사망일 중 먼저 도달한 날까지(약1년) 
보조결과변수 1 
평가항목 전체 생존(OS)을 통해 평가함으로써, 백금 기반 화학요법 후 올라파립 유지요법의 유효성을 확인한다. 
평가시기 임상시험기간(약2년) 
보조결과변수 2 
평가항목 전체 생존(OS)을 통해 평가함으로써, 백금 기반 화학요법 후 더발루맙과 병용한 올라파립 유지요법의 유효성을 확인한다 
평가시기 임상시험기간(약2년) 
보조결과변수 3 
평가항목 올라파립 유지요법의 안전성과 내약성을 확인한다 
평가시기 임상시험완료(약1년) 
보조결과변수 4 
평가항목 더발루맙과 병용한 올라파립 유지요법의 안전성과 내약성을 확인한다 
평가시기 임상시험완료(약1년) 
보조결과변수 5 
평가항목 객관적 반응률(ORR)을 통해 평가함으로써, 백금 기반 화학요법 후 올라파립 유지요법의 유효성을 확인한다 
평가시기 임상시험완료(약1년) 
보조결과변수 6 
평가항목 객관적 반응률(ORR)을 통해 평가함으로써, 백금 기반 화학요법 후 더발루맙과 병용한 올라파립 유지요법의 유효성을 확인한다 
평가시기 임상시험완료(약1년) 

11. 연구결과 및 발표

연구결과 및 발표 정보
연구결과 등록유형 아니오(No)

12. 연구데이터 공유(익명화된 연구대상자 데이터)

연구데이터 공유 정보
결과 공유 계획 아니오(No) 
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