종양전환(neoplastic transformation)의 과다성장을 조절하는데 있어서, 면역감시(immunesurveillance)의 중요성은 수십 년 전부터 강조되어 왔다. PD-1 수용체와 리간드의 상호작용 지점은 면역 조절력을 억제하기 위해 암이 표적으로 삼는 대표적인 경로이다. 건강한 사람의 경우 활성화된 T 세포의 표면에 발현된 PD-1 이 정상적으로 하는 기능은 자가면역반응과 같이 불필요하거나 과도한 면역 반응을 줄이는 것이다. PD-1(Pdcd1 유전자에의해 발현됨)은 CD28 및 CTLA-4 와 관련 있는 Ig superfamily member 에 속하며, 이는 리간드(PD-L1 및/또는 PD-L2)와 결합하여, 항원 수용체 신호전달 반응을 억제하는 방향으로 조절한다는 사실이 규명된 바 있다.설치류의 PD-1 구조는 이미 밝혀졌다. PD-1 과 그 계열은 리간드 결합을 책임지는 Ig 가변형(Variable-type, V-type) 도메인과 신호전달 분자의 결합을 책임지는 세포질측 도메인이 존재하는 I 형 경막 당단백이다. PD-1 의 세포질측 도메인에는 티로신 중심 신호전달 모티프 2 개, 즉 immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif (ITIM)와 immunoreceptor tyrosine-based switch motif (ITSM)가 존재한다. T 세포가 활성화되면 PD-1 이 티로신 포스파타제 SHP-1 과 SHP-2 를 세포질측 도메인의 ITSM 모티프에 집결시켜서 CD3ζ, PKCθ 및 ZAP70 과 같이 CD3 T 세포 신호전달 경로에 관여하는 effector 분자의 탈인산화반응을 유도한다.PD-1 이 T 세포 반응을 억제하는 기전은 조절하는 신호전달 단백이 겹친다는 면에서 CTLA-4 의 기전과 비슷하면서도 서로 확연히 구분된다. PD-1 은 말초 CD4+ 및 CD8+ T 세포, B 세포, T regs세포, 및 NK 세포 등 활성화된 림프구 표면에 발현되는 것으로 밝혀졌다. 또, 흉선의 CD4-CD8-(이중음성) T 세포와 일부 대식세포 및 수지상세포 발달 동안에도 PD-1 이 발현되는 것으로확인되었다. PD-1 의 리간드(PD-L1 및 PD-L2)는 비조혈세포뿐 아니라 다양한 암종의 여러 세포유형에서도 본질적으로 발현되어 있거나 유도될 수 있다.두 리간드 모두 세포외측에 IgV 유사 도메인과 IgC 유사 도메인 모두를 가지고 있고, 세포질측에 신호전달 모티프가 아직 규명되지 않는 짧은 도메인을 가진 I 형 경막 당단백이다. 어느 한 PD-1 리간드가 PD-1 에 결합하면 T세포 수용체를 통해 촉발되는 T 세포 활성화가 억제된다. PD-L1 은 조혈 기능과 무관한 다양한 조직들, 특히 혈관내피에 저농도로 발현되어 있는 반면, PD-L2 는 림프성 조직 또는 만성 염증환경에서 발견되는 항원 발현 세포에서만 검출 가능한 수준으로 발현된다. PD-L2 는 림프성 장기에서 면역학적 T 세포 활성화를 조절하는 것으로 추측되지만, PD-L1 은 말초 조직의 불필요한 T세포 기능에 대해 완충 작용을 한다. 건강한 장기에서는 PD-L1 이 거의 발현되지 않지만, 다양한암종에서 이 T 세포 저해제가 높은 농도로 발현되어 있는 것으로 입증되었다. 또, PD-1 은 악성흑색종에서도 종양 특이적 T 세포 확장을 조절하는 것으로 추측된다. 최근에는 위암에서 PD-L1 과 PD-L2 의 과다발현이 EBV 양성 종양과 관련 있는 것으로 밝혀졌다. 이에 따라, PD-1/PD-L1 경로가 종양의 면역학적 침투에 핵심적인 역할을 하며 치료적 중재의 유력한 표적으로 여겨지는 것으로 제시된다.
Pembrolizumab (MK-3475)는 IgG4/카파 동형에 대해 강력하고 매우 선택적으로 작용하는 인간화 단일클론 항체(mAb)로서, PD-1 과 그 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 의 상호작용을 직접적으로 차단하기 위해 디자인되었다. 최근에 미국에서 Keytruda® (pembrolizumab)가 절제불가능하거나 전이된 흑색종 환자 그리고 ipilumumab 치료 또는 BRAF V600 변이 양성인 경우 BRAF 저해제 치료 후 질병 진행이 발생한 환자의 치료제로 승인되었다.
본 시험은 백금 및 플루오로피리미딘계 제제를 함유하는 병용 화학요법에 실패한 후 진행한 진행성 위 또는 위식도 접합부(GEJ) 선암종 시험대상자를 대상으로 한 pembrolizumab (MK-3475)의 단일군,단일 기관, 공개 임상시험이다.

pembrolizumab 200 mg은 3주마다 30분 IV 주입으로 투여될 것이다. 시험기관은 주입 시점을 가능한 한 30분에 근접하도록 목표로 삼는 데 주력해야 한다. 그러나 시험기관별 주입 펌프의 다양성을 고려하여, -5분과 +10분의 시간을 허용한다 (즉, 주입 시간은 30분이다: -5분/+10분).

상세내용

각 시험대상자는 시험대상자 동의서(ICF)에 서명한 시점부터 최종방문까지 임상시험에 참여할 것이다. 최대 28 일의 스크리닝기
이후, 적합한 시험대상자는 pembrolizumab 각 3 주 투여 주기의 제 1 일부터 투여를 받을 것이다. 입증된 질병 진행, 수용할 수 없는 이상반응, 더 이상의 투여를 방해하는 병발 질환, 시험자의 시험대상자 중도 탈락 결정, 시험대상자의 동의 철회,시험대상자의 임신, 임상시험 치료 또는 절차에 대한 비순응,시험대상자가 24 개월의 pembrolizumab 투여 또는 치료 중지를 요구하는 행정적 이유가 발생할 때까지 pembrolizumab 치료를 지속할 것이다. 치료 종료 후, 이상반응 모니터링을 위해 30 일 동안 각 시험대상자를 추적할 것이다 (중대한 이상반응 및 임상적 관심 대상 사건은 치료 종료 후 90 일 또는 시험대상자가 새로운 항암요법을 개시한 경우 치료 종료 후 30 일 [이중 더 이른 시점 기준] 동안 수집될 것이다). 질병 진행 또는 불내약성 이외의 이유로 24 개월 치료 후 중단하거나 CR 을 달성한 후 중단한 시험대상자는 방사선 영상 검사상 질병 진행을 경험한 후 최대 1 년의 재치료에 적합할 수 있다. 질병 진행 이외의 이유로 중단한 시험대상자는 질병 진행, 새치료 개시, 동의 철회 또는 추적 관찰 실패 시점까지 질병 상태에 대해 추적 관찰을 받을 것이다. 모든 시험대상자를 사망, 동의 철회 또는 시험 종료 시점까지 전체 생존에 대해 전화로 추적할 것이다.

진행성 위 또는 위식도 접합부(GEJ) 선암종

본 임상시험 참여에 적합하기 위해서 시험대상자는 다음과 같아야 한다:
(1) 본 시험의 서면 시험대상자 동의서를 작성할 의사가 있고 그럴 능력이 있는 환자. 시험대상자는 향후 인체유래물 연구 동의서도 작성할 수 있다. 하지만, 인체유래물 연구 동의서에 동의하지 않고도 주 임상시험에 참여할 수 있다.
(2) 시험대상자 동의서 서명 당시에 만 19 세 이상인 환자
(3) 조직학적 또는 세포학적으로 확진된 위 선암 또는 위식도접합부 선암으로 진단 받은 환자 전이성 또는 국소 진행성, 절제불가 한 질병을 가진 환자
(4) 백금/fluoropyrimidine 이중요법이 포함된 1 차 선택 요법 중에 또는 후에 방사선학적 또는 임상적 질병 진행의 객관적 증거가 입증된 환자. (연구자 판단에 따라 2 차요법이상에서도 가능함)
a. 2 차 선택 요법 대상으로 간주되려면 1 차 선택 요법 시 질병 진행 발생을 증명하는 문서화된 증거가 있어야 한다. 질병 진행은 CT 스캔 또는 임상적 증거(새로 발생한 복수 및 흉막삼출의 세포학 분석 보고서 등)를 통해 확증될 수 있다.
b. 새로 발생하거나 악화된 악성 삼출(초음파로 입증됨)은 적절한 경우 병리학적 기준(조직학 및/또는 세포학)에 따라 확증될 수 있다.
c. 보조요법 치료 중 또는 최종 투여 후 6 개월 이내에 임상적 질병 진행이 발생한 환자는 필요에 따라 백금/fluoropyrimidine 이중요법을 투여 받았다면 본 시험 등록에 적합하다.
d. 이전에 백금 제제와 fluoropyrimidine 제제를 적어도 1 회 이상 투여 받은 환자. 이중 어느 하나의 용량 감량과 영구중단 그리고 1 차 선택 치료로서 다른 약제로의 변경과 새로운 약제 추가는 허용되지만, 1 차 선택 요법 중 또는 후에 질병 진행이 발생했다는 근거 문서가 반드시 있어야 한다. 따라서, 1 차 선택 요법 중에 질병 진행이 발생하기 전에 이상반응 때문에 치료를
영구 중단한 환자는 질병 진행이 근거 문서를 통해 입증되지 않는 한 본 시험에 적합하지 않다.(HER2 양성인 경우에는 HER2 표적치료제 포함한 항암치료를 받은 이력이 있으면 등록가능함) 시험자가 평가하기에 mRECIST 에 따라 정의된 측정가능 병변이 있는 환자. 이전에 방사선요법 치료를 받은 부위의 종양 병변은 질병 진행이 입증된 경우에만 측정 가능한 것으로
간주된다. a. 참고: 임상시험 내내 동일한 영상검사 방법과 검사 파라미터를 사용해야 한다.
(5) 조직 검체를 생체표지자 분석을 위해 제공할 의지가 있고 종양 검체의 품질이 생체표지자 분석에 적합한 환자. 적절한 조직 검체를 제공할 수 없는 환자는 검체 수집을 반복해야 할 수 있다. 보관된 검체보다는 새로 수집한 내시경 생검 검체가 선호되고 슬라이드보다는 FFPE 블록 검체가 선호된다.
a. 새로 수집한 검체란 제1일의 시험 치료 개시 이전 6주(42일) 이내에 채취한 검체로 정의된다. 내시경 검체를 새로 수집할 수 없는 환자(예: 병변이 접근할 수 없는 부위에 있거나 환자의 안전이 우려되는 경우)는 보관되어 있던 검체를 제출할 수 있다.(바이오뱅크 내 보관되어 있는 검체 사용도 가능하다.)
b. 생체표지자 분석의 임상적 효용성을 새로 수집한 검체와 보관된 검체 간 비교 평가하기 위해 보관되어 있던 검체의 수집도 요청될 것이다(존재한다면). 하지만 보관되어 있던 검체를 제공할 수 없거나 해당 검체가 어떤 식으로든 분석에 적절하지 않더라도 환자는 본 시험에 참여할 수 있다.
(6) ECOG 활동도 상태 0 또는 1
(7) 시험약 투여 시작 전 10 일 이내에 실시한 스크리닝 검사에서 표 1 에 정의된 대로 적절한 장기 기능을 나타내는 환자
표 1 적절한 장기 기능을 나타내는 실험실적 수치
신체기관계	실험실적 수치
혈액학
절대호중구 수(ANC)	≥1,500 /mcL
혈소판	≥100,000 / mcL
헤모글로빈	≥9 g/dL or ≥5.6 mmol/L  수혈을 받거나 EPO 의존성을 나타내지 않으면서 (7일 이내에) 
신장
크레아티닌 또는 크레아티닌 청소율 측정치 또는 계산치 (크레아티닌이나 CrCl 대신 GFR을 사용할 수도 있다)≤1.5 X 정상상한치(ULN) 또는 ≥60 mL/min, 크레아티닌 수치가 > 1.5 X ULN인 시험대상자의 경우 
간
총 빌리루빈≤ 1.5 X ULN 또는 직접 빌리루빈≤ ULN 총 빌리루빈> 1.5 ULN
AST (SGOT) and ALT (SGPT)≤ 2.5 X ULN  또는 ≤ 5 X ULN 간 전이가 있는 경우
Albumin>2.5 mg/dL
혈액응고
국제 정상화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT)  활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 	≤1.5 X ULN, 환자가 항응고제 치료를 받고 있고 PT 또는 PTT가 의도된 항응고제 사용 시의 치료적 범위 이내인 경우는 제외. ≤1.5 X ULN, 환자가 항응고제 치료를 받고 있고 PT 또는 PTT가 의도된 항응고제 사용 시의 치료적 범위 이내인 경우는 제외. 
(8) 시험약 최초 투여 전 72시간 이내에 실시한 뇨 또는 혈청 임신 검사의 결과가 음성인 가임 여성환자. 뇨 검사 결과가 양성이거나 음성으로 확신할 수 없는 경우, 혈청 임신 검사를 실시해야한다.
(9) 가임 여성은 임상시험 동안과 시험약 최종 투여 후 120 일까지 적절한 피임법 2 가지를 사용하거나 외과적으로 불임 상태이거나 이성 간 성관계를 중지하는 것에 동의해야 한다. 사용 기간은 대상자가 치료에 배정되는 시점에 결정된다. 가임 여성이란 외과적으로 불임 상태가 아닌 여성 또는 1 년을 초과하여 월경을 하지 않은 상태가 아닌 여성을 말한다.
(10) 남성 환자는 시험약 최초 투여일부터 최종 투여 후 120 일까지 적절한 피임법을 계속 사용한다는 데에 동의해야 한다.
(11) (코호트 B 만 해당) 기관 표준에 의한 PCR 또는 IHC 염색을 통해 MSI-H 로 확인되어야 한다.

시험대상자가 다음과 같은 경우 시험대상자를 임상시험 참여에서 배제해야 한다:
(1)임상시험용 의약품이 사용되는 연구에 참여하여 현재 임상시험용 의약품을 투여 받고 있거나 본 시험약의 최초 투여일 이전 4주 이내에 임상시험용 의약품 또는 임상시험용 의료기기를 사용했던 환자 
(2)편평세포 또는 미분화 위암 환자 
(3)면역결핍 진단을 받았거나 본 시험약의 최초 투여일 이전 7일 이내에 전신 스테로이드 요법 또는 다른 형태의 면역억제 치료를 받고 있는 환자.
(4)활동성 결핵(Bacillus Tuberculosis)의 과거력이 있는 자 
(5)pembrolizumab 또는 pembrolizumab 제제에 사용된 성분에 알러지 또는 과민반응이 있는 자
(6)본 시험의 제1일 이전 4주 이내에 항암제인 단일클론 항체(mAb)를 투여 받았거나 4주 이상 이전에 투여한 약제로 인한 이상반응이 아직 (Grade 1 이하 또는 베이스라인 수준으로) 회복되지 않은 환자 
(7)본 시험의 제1일 이전 2주 이내에 화학요법, 표적화 소분자 제제, 또는 방사선요법 치료를 받았거나 이전에 투여한 약제로 인한 이상반응이 아직 (Grade 1 이하 또는 베이스라인 수준으로) 회복되지 않은 환자 참고: Grade 2 이하 신경병증 환자는 이 기준이 면제되고 본 시험에 참여할 수 있다. a. 대수술을 받은 환자는 시험약 투여 시작 전에 중재술의 독성 및/또는 합병증으로부터 충분히 회복된 상태여야 한다. 
(8)현재 악화가 진행되고 있거나 활성 치료가 필요한 다른 악성종양이 알려져 있는 환자. 완치 목적의 치료를 받은 피부 기저세포암, 피부 편평세포암 또는 자궁경부상피암은 예외이다. 
(9)활동성 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 암종수막염이 있는 것으로 알려진 환자. 이전에 뇌 전이 치료를 받은 환자는 임상적으로 안정한 상태이고(본 시험약의 최초 투여일 전 적어도 4주 동안 영상검사 상으로 질병 진행의 증거가 없고 모든 신경학적 증상이 베이스라인 수준으로 회복됨), 새로운 또는 진행된 뇌 전이의 증거가 없으며, 시험약 투여 전 최소 7일 동안 스테로이드를 사용하지 않았다면 본 시험에 참여할 수 있다. 단, 임상적 상태 안정 여부와 무관하게 암종수막염은 이 예외가 적용되지 않는다. 
(10)지난 2년 이내에 전신 치료(즉, 질환조절제, 코르티코스테로이드, 또는 면역억제제)를 받은 활동성 자가면역 질환을 현재 앓는 환자. 대체요법(예: 티록신, 인슐린, 부신이나 뇌하수체 기능부전으로 인한 생리학적 코르티코스테로이드 대체요법 등)은 전신 치료로 인정되지 않는다 
(11)간질성 폐질환 또는 활동성 비감염성 간질폐렴의 병력 또는 증거가 있는 환자 
(12)전신 요법 치료가 필요한 활동성 감염 상태인 환자 
(13)담당 시험자의 의견으로 임상시험 결과에 혼동을 초래하거나, 환자의 임상시험 전체 기간 참여를 방해하거나, 임상시험 참여 자체가 환자에게 최선이 아닌 것으로 판단되는 질환, 치료, 또는 실험실 비정상치의 기왕력 또는 현재 증거가 있는 환자 
(14)임상시험 요건 준수를 방해할만한 정신이상 장애 또는 물질남용 장애가 알려져 있는 환자 
(15)임신 또는 수유 중이거나, 스크리닝 방문부터 최종 투여 후 120일째까지의 예정된 임상시험 기간 중에 2세 계획이 있는 환자 
(16)이전에 anti-PD-1, anti-PD-L1, 및 anti-PD-L2 항체를 포함한 면역요법 치료를 받은 경험이 있는 자
(17)인체 면역결핍 바이러스(HIV)(HIV-1/2 항체)의 기왕력이 알려진 환자 
(18)활동성 B형 간염(예: HBsAg 반응 양성) 또는 C형 간염 
(19)본 시험약의 최초 투여 예정일 이전 30일 이내에 생백신을 투여 받은 환자 
참고: 계절성 독감 백신은 보통 불활성화 독감 백신이며 허용된다; 그러나, 비강투여 인플루엔자 백신(예: Flu-Mist®)은 약독화 생균 백신이므로 허용되지 않는다. 
(20)특정 환자에게 이 기준 면제를 허용할 수 있도록 사전에 IRB(위원장 또는 그 위임자)로부터 승인을 받지 않은 한, 본인 또는 직계 가족(예: 배우자, 부모/법정 보호자, 형제자매, 또는 자녀)이 본 임상시험에 직접적으로 관여하는 시험기관의 직원인 경우

객관적 반응률

자료에 대한 최종 분석일

통합 유전체 분석

자료에 대한 최종 분석일

안전성(이상반응, 실험실 검사, 활력 징후 등을 포함)

자료에 대한 최종 분석일

유전체 분석(Whole Exome 염기서열분석, 전후 RNA-seq)

자료에 대한 최종 분석일