임상 연구 가설은 전체 엑솜 염기서열 분석으로 확인한 호르몬 수용체 양성 과변이 전이성 유방암 환자에서 pembrolizumab 의 치료가 효과적일 것이라는 점이다. 위에서 언급한 대로, 기존 연구에서 전체 엑솜 염기서열 분석 으로 확인한 종양 내 변이 수는 ipilimumab 으로 치료받은 흑색종 환자와 pembrolizumab 으로 치료받은 비소세포폐암 환자에서의 임상적 이득과 유의한 관계를 보였다. Nonsynonymous 돌연변이(비동의 돌연변이)의 개수는 종양 내 신생항원의 양과 유의하게 상관 관계를 보였고, 높은 신생항원의 양은 높은 면역성을 유도한다
본 연구는 전체 엑솜 염기서열 분석을 통해 tumor당 70개 이상의 nonsynonymous 돌연변이 를 갖는 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암 환자를 선택적으로 등록할 것이다. Nonsynonymous 돌연변이(비동의 돌연변이) 개수는 pembrolizumab 치료 전에 확보한 종양조직을 분석하여 얻을 것이다. 또한, Receiver Operating Curve (ROC) 커브를 통해서 치료 반응군과 비 반응군을 예측할 수 있는 nonsynonymous 돌연변이(비동의 돌연변이) 개수의 기준점을 찾을 것이다.

Pembrolizumab 200mg 을 (고정용량)  3주 간격으로 점적 주입, 최대 17회

상세내용

Pembrolizumab 200mg 을 (고정용량)  3주 간격으로 점적 주입, 최대 17회

호르몬 수용체 양성, 과변이 (hypermutated) 전이성 유방암

1. 조직학적 혹은 세포학적으로 확인된 폐경 전 혹은 폐경 후 호르몬 수용체 양성 4기 유방암 여자 환자
2. 본 임상연구에 대한 서면 사전 동의를 한 환자
3. 전이 상태에서 한 가지 이상의 전신 치료 이후에 질병이 진행된 환자. 전신 치료에는 호르몬 치료, 세포독성 항암치료 및 항 HER2 표적치료제도 포함됨. 호르몬 치료 횟수에는 제한이 없으나 세포독성 항암치료 ± 항HER2 표적치료제는 최대 1회까지만 허용됨
4. 서면 사전 동의일 기준 당시 만 19세 이상인 환자
5. 전체 엑솜 염기서열 분석에서 종양 당 70개 이상의 nonsynonymous mutation (비동의 돌연변이) 이 있는 경우
6. 전체 엑솜 염기서열 분석을 위해 조직검사가 가능한 전이성 종양이 있는 환자. 수술 후 국소 재발했거나 진단 시부터 4기인 환자는 유방이나 액와 림프절 종양에 대한 조직검사도 허용
7. RECIST v1.1.에 근거한 하나 이상의 측정 가능한 병변이 있는 환자. 조직 검사를 시행한 조직은 절제되지 않았다면 측정 가능한 병변으로 간주
8. 가장 최근 치료 이후 질병의 진행이 확인된 환자(프리스크리닝 단계에서는 해당되지 않음. 즉 기존치료를 유지하면서 조직 생검 가능)
9. 예상 수명 기간이 12주 이상인 환자
10. 전신 수행 상태 (ECOG) 등급이 0 ~ 1 인 경우
11. 치료 시작 후 10일 안에 실시되는 적절한 장기 기능을 가진 자 
- 절대 중성구 수(ANC) ≥1,500 /mcL
- 혈소판 수 ≥ 100 x 109/L
- 헤모글로빈 ≥ 9.0 g/dL (수혈은 7일 이전까지 가능) 
- 적절한 신기능: 혈청 크레아틴 수치가 정상상한치의 1.5배 이하 이거나 Cockcroft 및 Gault 공식에 따라 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 60mL/min  정의되는 적절한 신장기능 
- 총 빌리루빈 ≤ 정상 상한치의 1.5배 또는 총 빌리루빈 정상상한치의 1.5배 이상인 대상자는 직접 빌리루빈이 정상 상한치보다 낮아야 함 
- ALT 와 AST ≤ 정상 상한치의 2.5배 (단, 간전이가 있는 경우에는 정상상한치의 5배)
- 알부민 2.5mg/dL 이상 
- 프로트롬빈 타임 (Prothrombin time, PT, INR), Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) 
    - 항응고제를 복용하는 경우에는 치료목적의 범위안에 포함되어 있어야 하고, 
    - 항응고제를 복용하지 않는 사람의 경우 정상 상한치의 1.5배 이하인 경우

12. 가임 여성 환자의 경우, 시험약 최초 투여 전 72시간 이내 소변 검사 또는 혈청 임신 검사에서 임신음성 반응이 확인된 경우. 소변검사 결과 양성이거나 음성으로 확진이 어려울 경우, 혈청 임신 검사가 필요함
13. 가임 가능 여성 환자의 경우 임상 시험약의 최종 투여 후 120일째까지 적절한 피임법을 사용할 의지가 있는 경우
(주: 금욕이 환자 개인의 일상적 생활양식이고 더 선호되는 피임법이라면 해당 피임법도 허용됨.)

1.	현재 참여중인 임상 연구가 있거나, 임상 시험약 첫 투약 이전 4주 이내에 임상시험용 의약품에 대한 임상시험에 참여하여 시험 치료를 받았거나 시험용 의료기기를 사용했음. 그러나 현재 관찰연구에 참여하고 있는 환자는 본 연구에 등록가능함. 
2.	임상 시험약의 첫 투약 전 7일 이내에 면역결핍진단을 받거나 전신성 스테로이드 치료 또는 기타 면역억제치료를 받고 있는 경우. 
3.	현재 활동성 결핵 병력이 있는 경우
4.	Pembrolizumab 또는 그 부형제에 대한 과민 병력이 있는 경우
5.	연구 개시일 기준 4 주 이내에 이전 항암 단클론 항체 (mAb)를 투여받았거나, 4 주 이상 이전에 투여된 약으로 인해 회복 (즉, 1 등급 이하 또는 baseline 수준의 회복)되지 못한 부작용을 갖는 경우
6.	본 약제 첫 투약 전 2주 이내 항암요법, 표적치료, 방사선요법을 받거나, 이전 약물 관련 부작용이 1등급 이하 혹은 baseline 수준으로 회복되지 못한 경우
-	주: 본 임상시험 약제로 인해 악화될 것으로 예상되지 않는 비가역성 독성이 있는 환자는 임상 참여가 허용될 수 있다 (예: 2등급 이하의 신경병증; 탈모 등) 
-	주: 환자가 대형 수술을 받았을 경우, 치료 시작 전에 독성 및/또는 합병증에서 회복되어 있어야 한다.

7.	진행되고 있거나 (progressing) 적극적인 치료가 필요한 추가 악성 종양이 있는 경우, 임상시험 대상에서 제외. 그러나 임상연구 시작하기 5년 이상 전에 완치된 악성 종양일 경우는 임상시험 대상에 포함될 수 있음. 예외적으로 자궁 경부암, 기저 세포 암 (basal cell cancer) 또는 피부의 편평 상피암, 유두 갑상선암 및 표재성 방광 종양 (T1a 및 Tis)은 치료 후 언제든 임상 시험 대상에 포함될 수 있다.
8.	활성 중추 신경계 (CNS) 전이 및/또는 암종 수막염인 경우는 임상시험 대상에서 제외. 과거 뇌 전이로 치료를 받은 환자가 안정적인 상태 (임상 시험약 첫 번째 투여 전에 최소 4 주 동안 영상진단에서 병의 진행 소견이 없고, baseline 수준으로 신경학적 증상이 회복된 경우), 뇌의 새로운 전이 및 전이 확대가 없고, 임상 치료 전 최소 7일 동안 스테로이드를 사용하지 않은 경우에는 임상 시험에 참여할 수 있다. 암종 수막염은 임상적 안정성에 상관없이 본 연구에서 제외된다.
9.	과거 2 년 이내 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역질환이 있는 경우(예: 질환 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제약물의 사용)는 임상연구에서 제외. 대체요법 (예: 부신 기능 부전 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 티록신 (thyroxine), 인슐린 또는 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법 등) 은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않는다. 
10.	활동성 비 감염성 폐렴 및 해당 병력 보유한 자는 제외
11.	간질성 폐질환 환자는 제외
12.	전신 치료가 요구되는 활동성 감염 환자는 제외
13.	임상시험 결과를 혼동시키거나, 환자의 임상 시험 전체 참여 기간 내 환자의 참여를 방해할만한 상태, 치료, 실험실 검사 이상 소견을 가진 자나 치료자가 생각하기에 임상시험 참여 자체가 환자에게 적합하지 않다고 판단되는 자
14.	임상 요구사항을 방해하는 정신질환 또는 약물 남용 장애가 있는 경우
15.	현재 임신 또는 모유수유 중인 여성 환자 또는 사전 스크리닝 또는 스크리닝 방문 시점부터 시험약 최종투여 후 120 일까지 효과적인 피임법을 지속적으로 사용할 의지가 없는 가임 환자
16.	과거에 anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 약물로 치료를 받은 경우
17.	면역 결핍 바이러스 (HIV 1/2 또는 HTLV-1 항체)의 병력이 있는 환자
18.	활성 B 형 간염 (예: HBsAg 반응성) 또는 C 형 간염 (예: 항 -HCV 항체 검출 또는 HCV RNA [정성] 검출)이 있는 경우
19.	임상 시험약 첫 투여 이전 30일 이내에 생백신 접종을 받은 경우.
- 주: 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 독감 백신을 불활성화된 독감 바이러스 백신이기 때문에 임상 참여가 허용된다. 그러나 비강 내 인플루엔자 백신 (예: Flu-Mist®)은 생약독화 백신이라 임상 참여가 허용되지 않는다.

객관적 반응률, Objective response rate (ORR) by RECIST 1.1

2년

1) RECIST 1.1에 근거한 임상적 이득율 (CBR, clinical benefit rate): 완전 반응+ 부분반응 +24주 이상 안정 병변으로 유지되는 경우로 정의함

2년

2) 반응기간 (DoR, duration of response)

2년

3) RECIST 1.1에 근거한 질병조절률 (DCR, disease control rate)

2년

4) RECIST 1.1에 근거한 무진행 생존기간 (PFS)

2년

5) NCI-CTCAE v4.03에 근거한 독성 평가

2년