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  • 상 태 : 등록
    • 최초제출일 : 2018/09/03
    • 검토/등록일 : 2019/02/22
    • 최종갱신일 : 2019/02/12
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1. 연구개요

연구개요
CRIS등록번호 KCT0003545 
연구고유번호 2017-11-082 
요약제목 재발성 또는 전이성 침샘관암 환자에서 Nanoxel 과 Herzuma 의 복합항암요법의 다기관 2상연구 
연구제목 재발성 또는 전이성 침샘관암 환자에서 Nanoxel 과 Herzuma 의 복합항암요법의 다기관 2상연구  
연구약어명  
식약처규제연구 예(Yes)
IND/IDE Protocol여부 예(Yes)
타등록시스템 등록여부 예(Yes)
타등록시스템/등록번호 ClinicalTrials.gov-NCT03614364 
임상연구 요양급여
적용 신청 여부
신청 중(Submitted pending)

2. 임상연구윤리심의

임상연구윤리심의
승인상태 제출 후 승인(Submitted approval) 
승인번호 SMC 2017-11-082-002 
승인일 2018-04-10 
위원회명 삼성서울병원 기관윤리심의위원회 
위원회주소 서울특별시 강남구 일원로 81 
위원회 전화번호 02-3410-2973 
자료모니터링위원회 아니오(No)  

3. 연구자

연구자정보
연구책임자  
성명 안명주 
직위 교수 
전화번호 02-3410-3438 
기관명 삼성서울병원 
연구실무담당자  
성명 안명주 
직위 교수 
전화번호 02-3410-3438 
기관명 삼성서울병원 
등록관리자  
성명 안명주 
직위 교수 
전화번호 02-3410-3438 
기관명 삼성서울병원 

4. 연구현황

연구현황 정보
연구참여기관 다기관 (기관수 : 2)
전체연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-09-19 , 실제등록(Actual)
목표대상자 수 41 명
자료수집종료일
연구종료일
참여기관별 연구진행현황 1
기관명 삼성서울병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-09-19 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 2
기관명 양산부산대학교병원 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2019-02-28 , 예정(Anticipated)

5. 연구비지원기관

연구비지원기관 정보
연구비지원기관 1   
기관명 (주)삼양바이오팜 
기관종류 제약회사 
연구과제번호  

6. 연구책임기관

연구책임기관 정보
연구책임기관 1   
기관명 삼성서울병원 
기관종류 의료기관 

7. 연구요약

연구요약 정보
연구요약 침샘암은 전체 두경부암의 5% 미만을 차지하는 드문 질환이며, 신체에서 발생하는 가장 이질적인 원발성 종양으로서 특정 조직학적 아형에 따라 자연 경과가 매우 상이하다. 침샘관암종 (SDC)은 전체 침샘암의 약 6%를 차지하며 가장 공격적인 침샘 악성종양 중 하나이다. 그러나 적극적인 임상적 관리 (완전한 수술적 절제 및 화학방사선조사)에도 불구하고, 48개월까지 SDC 환자의 약 65%가 질병의 진행으로 사망한다 . 이 질환의 희귀성과 지연성 경과로 인해, 이러한 종양이 있는 환자를 전향적으로 관찰하기는 쉽지 않으며 전신 요법의 유효성을 조사한 임상시험도 별로 없다. 전임상적으로, paclitaxel과 docetaxel은 침샘암에 대해 활성이 있는 것으로 입증되었다. 동부 종양학 협력그룹에서 45명의 진행성 SGC 환자를 대상으로 단일-제제 paclitaxel의 제II상 임상시험을 실시하였다. 점액표피양 암종 (MEC) 또는 선암이 있는 환자 31명에서 8건의 부분 반응이 관찰되었으나, ACC 환자 14명에서는 반응이 확인되지 않았다. 두경부암, 특히 MEC 및 선암이 있는 환자에서 paclitaxel의 인상적인 항종양 활성을 토대로, Ragusa et al.은 주요 침샘의 고등급 MEC 환자 4명에서 docetaxel의 활성을 평가하였다. 이 치료는 내약성이 우수했으며, 환자 2명에서 완전 반응이, 그리고 다른 환자 2명에서 부분 반응이 관찰되었다. SDC와 유관암 간의 조직학적 유사성 이외에 두 종양 유형에서 공통적으로 나타나는 다른 특징은 HER2의 강력한 과발현으로, 이는 일부 증례에서 검출되며 HER2 유전자자리의 증폭과 밀접한 관련이 있다. 문헌에서 보고된 전체 HER2 유전자 증폭 빈도는 SDC 증례 32명 중 14명 (43.8%), 27명 중 8명 (30%), 또는 173명 중 47명 (27%)이었다. HER2-양성 유방암 환자에서는 trastuzumab과 같은 항-HER2 제제를 이용한 치료가 무질병 생존과 전체 생존을 유의하게 개선할 수 있다. 이러한 결과는 HER2-양성 SDC의 치료에서 trastuzumab 효과의 탐색에 대한 근거를 제공한다. 현재까지 소수의 SDC 환자만이 HER2 길항제가 포함된 치료 요법에 등록되었는데, 일부 증례 보고에서 간헐적 완전 반응이라는 고무적인 결과가 나타났다. 민감한 조직학적 아형에서 paclitaxel의 추가 임상시험에서는 표적 요법과 병용하여 paclitaxel을 연구할 수 있을 것이다. 최근, 라벨-공개, 단일군, 제II상 임상시험의 중간 데이터에 따르면 trastuzumab (Herceptin)과 docetaxel의 병용은 절제 불가능한 진행성 HER2-양성 침샘관암종 아형의 환자에서 활성이 높은 것으로 보인다. 중앙값 17.8개월의 추적조사 기간 동안, 전체 반응률 (임상시험의 일차 평가변수)은 69%였으며, 임상적 이득률 (최소 6개월 동안 안정 병변을 추가로 포함)은 87%였다. 무진행 생존 중앙값은 11.3개월이고, 전체 생존 중앙값은 38.0개월이었다.
Trastuzumab의 바이오시밀러로도 알려진 CT-P6 (herzuma)는 기준 약물인 trastuzumab과 동등한 유효성을 나타내었으며, 이상반응도 유사했다. Taxane의 나노입자 제형인 nanoxel은 종양에서 선택적인 약물 축적으로 인해 독성을 최소화하고 항종양 활성을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다.
이 가설을 토대로, 재발성 또는 전이성 침샘관암 환자에서 nanoxel과 herzuma 복합항암요법의 유효성을 평가하기 위한 제II상 임상시험을 수행하고자 한다.  

8. 연구설계

연구설계 정보
연구종류 중재연구(Interventional Study) 
연구목적 치료(Treatment)    
임상시험단계 Phase2 
중재모형 단일군(Single Group)    
눈가림 사용안함(Open) 
배정 비무작위배정(Non-RCT) 
중재종류 의약품(Drug)    
중재 상세설명 D1 1시간에 걸쳐 Nanoxel 75 mg/m2 + D5W 100mL MIV
D1 90분에 걸쳐 Herzuma 8mg/kg (loading dose) + N/S 250mL miv
30분에 걸쳐 6mg/kg (유지) + N/S 250mL MIV (2주기 이후)
3주마다 반복

단, Cycle 1의 경우,
Day 1 Herzuma 투여하고 Day2 Nanoxel 투여한다.
최초 투여에 내약성이 우수한 경우, 이후 투여시에는 허쥬마 투여 후 즉시 나녹셀을 투여할 수 있다.
(진행이 없는 상태에서 nanoxel을 중단한 경우, 진행 시까지 단일 제제 herzuma를 투여할 수 있다)

시험약 투약은 질병의 진행 또는 용인할 수 없는 독성 효과가 발생할 때까지 지속한다.  
중재군 수
중재군 1 중재군명 나녹셀 + 허쥬마 
목표대상자 수 41 명
중재군유형 시험군(Experimental) 
상세내용 D1 1시간에 걸쳐 Nanoxel 75 mg/m2 + D5W 100mL MIV D1 90분에 걸쳐 Herzuma 8mg/kg (loading dose) + N/S 250mL miv 30분에 걸쳐 6mg/kg (유지) + N/S 250mL MIV (2주기 이후) 3주마다 반복 단, Cycle 1의 경우, Day 1 Herzuma 투여하고 Day2 Nanoxel 투여한다. 최초 투여에 내약성이 우수한 경우, 이후 투여시에는 허쥬마 투여 후 즉시 나녹셀을 투여할 수 있다. (진행이 없는 상태에서 nanoxel을 중단한 경우, 진행 시까지 단일 제제 herzuma를 투여할 수 있다) 시험약 투약은 질병의 진행 또는 용인할 수 없는 독성 효과가 발생할 때까지 지속한다. 

9. 대상자선정기준

대상자선정기준 정보
연구대상 상태/질환 * 신생물
 재발성 또는 전이성 침샘관암 환자
희귀질환 여부 아니오(No)
대상자 포함기준 성별 둘다(Both) 
연령 20 세(Year) ~ No Limit
설명 ①조직학적으로 확인된 HER2 양성 (면역조직화학 [IHC] 3+, 및/또는 형광동소보합법 [FISH] ≥2배 증폭의 양성) 침샘관암종 (SDC), 그리고 기타 상세불명의 선암, 세엽세포암종, 편평세포암종, 역형성암종, 고등급 점액표피양 암종 및 다형선종유래암종 등 조직병리학적 결과에서 SDC와 유사한 기타 침샘암(단, Adenoid cystic carcinoma 제외)
②국소 진행, 절제 불가능, 재발 또는 전이성 암
③이전 모든 차수의 치료를 허용함.
④연령 ≥ 20세
⑤ECOG 수행 상태 0-1
⑥RECIST 1.1에 따른 1개 이상의 측정 가능한 종양 종괴
⑦기대 수명이 약 12주 이상인 시험대상자
⑧수술 후 4주이상 경과 또는 방사선요법 후 2주 이상 경과한 시험대상자
⑨다음에 따라 확인된 장기 기능;
ANC ≥ 1,500 cells/mm3
헤모글로빈 ≥ 10 g/dL (수혈이 허용됨)
혈소판 수 ≥ 100,000 /mm3
총 빌리루빈 ≤ 1.5  ULN
AST/ALT ≤ 2.5  ULN (간 전이 (+)인 경우: AST, ALT ≤5.0 x ULN)
크레아티닌 청소율  50 mL/min 또는 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x UNL
⑩심장초음파 검사 결과 정상 LVEF(LVEF ≥ 55%)
⑪서면 시험대상자 동의서  
대상자 제외기준 ①이전 Her-2 치료를 받은 자(ex: Herceptin 등)
②지난 24개월 이내에 (예를 들어 항-협심증제의 용량 증량 및/또는 관상동맥형성술 (스텐트 삽입 포함)을 요하는 관상동맥 질환과 같은 )중증 또는 불안정 심장 질환 (NYHA III 또는 IV 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 지난 12개월 이내에 심근경색 과거력, 유의한 부정맥)
③당뇨, 고혈압, 갑상선기능저하증 및 감염, 감염성 발열과 같이 조절되지 않는 전신 질환
④활동성 B형간염, 활동성 C형간염, HIV 보균자로 알려진 환자
⑤임신 및 모유 수유 중인 여성 (가임기 여성은 연구약물 투여 첫날부터 연구 약물 마지막 투여 후 7개월까지 효과적인 피임법을 사용할 것에 동의해야 하고, 임신검사(결과: negative)를 확인하는데 동의해야 함. )
⑥남성환자는 연구 약물 투여 첫날부터 연구 약물 마지막 투여 후 90일까지 정자기증 하지 않는 것에 동의하지 않은 자
⑦지난 5년이내 다른부위 악성종양(except treated basal cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix.)
⑧수막성 암종증, 뇌 또는 경막하에 활동성 전이 병변이 있는 환자(단, 임상시험치료를 시작하기 전에 국소치료(방사선요법, stereotactic surgery)를 완료하고 안정한 용량의 항경련제와 스테로이드를 사용하는 경우는 예외로 한다.)
⑨임상시험 치료 시작 전 2주이내 항암치료, 방사선치료, 화학요법, 임상시험용 의약품으로 치료 받았던 자
⑩이전 항암요법으로부터 해결되지 않은 CTCAE 2등급 이상의 독성(제외: 탈모, 백반증)
⑪설치류 유래 단백, 트라스투주맙 또는 트라스투주맙의 구성성분에 과민반응 병력이 있는 자
⑫진행성 악성종양에 의한 중증 안정시 호흡곤란 또는 산소 보충이 필요한 자
⑬중증 골수 억제가 있는자
⑭나녹셀 및 나녹셀의 구성성분, 폴리소르베이트 80에 대해 중증의 과민반응의 병력이 있는자
⑮다음과 같은 안트라사이클린계 누적용량에 노출된 이력이 있는 자
독소루비신(doxorubicin) > 500mg/m2
리포솜 독소루비신(liposomal doxorubicin) > 500mg/m2
에피루비신(Epirubicin) > 720mg/m2
미톡산트론(Mitoxantrone) > 120mg/m2
이다루비신(Idarubicin) > 90mg/m2
(다른 안트라사이클린 또는 두가지 이상의 안트라사이클린을 사용한 경우, 누적용량이 500mg/m2 독소루비신 동등 용량을 초과해서는 안 된다.)  
건강인 참여 여부  

10. 결과변수

결과변수 정보
주요결과변수 유형 유효성(Efficacy) 
주요결과변수 1 
평가항목 객관적 반응률 
평가시기 본 시험의 일차 목적은 객관적 반응률이다. 객관적 반응율은 1회 이상의 방문에서 CR 또는 PR의 반응을 보이고 그러한 반응이 최소 4주 후에 확인된 시험대상자의 수(%)로 정의된다. 최대반응은 Recist 1.1에 따라 측정한다. 
보조결과변수 1 
평가항목 전체 생존, 무진행 생존, 안전성 및 독성, 탐색적 생체표지자 분석 
평가시기 전체 생존기간은 동의서 취득일로부터 사망시점 혹은 마지막으로 생존이 확인된 시점까지의 기간을 의미한다. 치료실패까지의 시간, 무진행 생존기간 및 전체 생존기간은 Kaplan-Meier 방법을 통해 계산하며, 중앙값 및 95% 신뢰구간을 제시한다. 

11. 연구결과 및 발표

연구결과 및 발표 정보
연구결과 등록유형 아니오(No)

12. 연구데이터 공유(익명화된 연구대상자 데이터)

연구데이터 공유 정보
결과 공유 계획 아니오(No) 
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