Epidremal growth factor receptor (EGFR, HER-1, c-erbB-1) 은 네개의 막 성장인자 단백질 중의 하나로서, 그 구조와 기능에 많은 유사성을 공유하며, human epidermal growth factor receptor(HER) family의 receptor tyrosine kinase 를 구성한다. EGFR gene 은 chromosome 7번의 short arm 에 위치하며 170kDa trasmembrane protein을 생성하는데, 이는 세포외 ECF binding domain, short transmembrane resion, ligand (EGFR, TGF-alpha)로 촉진되는 tyrosine kinase 활성을 보이는 세포내 domain 으로 구성된다. 
현재 많은 유형의 암 세포에서 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 과다 발현이 고형 종양의 악성과 연관되어 있다는 사실이 알려져 있으며, 이러한 EGFR 변이에 대한 표적 치료제 중 하나인 제피티닙 (gefitinib) 은 erlotinib 과 함께 그 효과가 입증되어 EGFR변이를 보이는 비소세포성 폐암 환자에서의 일차 항암치료로서 각광받고 있다. 
IPASS 연구에서 gefitinib 은 72.4%의 놀라운 overall response rate를 보였으며, gefitinib 과 docetaxel+cisplatin 항암치료의 효과 및 독성을 비교 연구한 WJTOG3405 연구에서는 ORR이 62.1% vs 32.2%, median PFS/TTP에 대한 hazard ration가 0.48 ( p<0.0001) 로 gefitinib 의 초치료로서의 benefit 을 입증하였다. 
하지만 이러한 최근 20년간의 EGFR tyrosine kinase inhibitor의 발전에도 불구하고, EGFR TKI 치료반응의 예측 인자에 대한 발견은 미흡한 실정으로 Trastuzumab 이나 tamoxifen 과 같은 다른 표적 치료제의 경우에는, 종양의 표적 유전자의 발현 정도에 따라 그 반응이 의존도를 보이는 것이 잘 알려져 있다.,  
Immunohistochemical analysis 의 경우 antigen retieval의 정도, 고정방법과 길이 등에 의해 많은 영향을 받을 뿐 아니라, available antibody의 특이도나 민감도가 다양하여 그 결과에 있어 많은 차이를 보인다. 따라서, EGFR 단백질 과발현에 대한 좀더 정확하고 표준화된 측정 방법이 시급하다. 
아바타스캔은 환자종양유래세포를 이용하여 특정 약물의 반응성 데이터베이스를 활용하여 대상 환자의 종양세포 특이적 반응성을 분석하여 데이터베이스의 모집단 정규분포상의 percentile을 측정함으로서, 대상 환자의 특정 약물에 대한 감수성을 판단한다. 환자 종양을 분쇄하여 단일 세포화시킨 후 Serum-free 배양액에서 대략 2주-4주 배양한다. 384 웰 플레이트에 500개의 세포를 일정하게 플레이팅 후 자동화 아바타스캔 기기를 활용하여 대상 약물 (본 연구에서는 Gefitinib)을 20uM부터 5nM까지 총 7 용량으로 일정하게 처리한다. 7일 후 ATPLite을 이용한 DMSO 대조군 대비 각 약물 처리된 세포의 생장율을 계산하여 약물반응 곡선을 구성, 약물의 활성 면적 (Area Under Curve: AUC)을 계산한다. 삼성병원에서 기구축한 뇌종양, 폐암, 위암 포함 난치성 고형암 아바타스캔 데이터베이스 중, 세포 QC (지속적 생장세포 및 RLU>10000) 및 약물 반응 곡선(Dose response curve: DRC) QC (convergent DRC 및 replicates간 variation <30%) 만족시킨 183종 세포 (뇌종양 47, 뇌전이암 16, 위암 50, 기타암 70)의 AUC 데이터베이스를 reference 모집단으로 구성하고, 대상 환자세포의 모집단 내에서의 감수성을 Z-score로 제시한다. 대상 환자세포의 Z>0은 저항성, -1<Z<0은 중간, Z<-1을 감수성으로 구분하고 상기 모집단 내에서 8명 불응성 위암 환자의 아바타스캔-임상반응을 후향적 조사하였을 때, 임상 concordance를 대변하는 kappa 값이 (w/ quadratic weights) 0.7273로 매우 높고, 특히 아바타스캔 감수성 (Z<-1) 대상의 임상 반응 일치율 (Proportion of agreement)는 98%에 달하는 높은 정확도를 나타냈다. 따라서, 본 연구에서 모집단 대비 대상 환자세포의 Gefitinib) (본 연구에서는 Gefitinib) 감수성 (Z<-1)인 경우 Gefitinib)를 투여하는 것을 제안할 수 있다
일반적으로 불응성 암의 항암치료는 다양한 복합 화학요법을 사용하여도 그 반응율이 plateau를 보이고 환자가 얻게 되는 임상적 이익이 제한적이므로 이에 대하여 활발한 연구들이 필요하다고 생각되는바, 이에 EGFR amplification을 보이거나 아바타스캔에 의해 gefitinib 에 특이적인 감수성을 보이는 모든 종류의 불응성 암 환자에 대한 gefitinib 단독 요법의 제 2상 임상시험을 계획하게 되었다

EGFR 변이에 대한 표적 치료제 중 하나인 제피티닙 (gefitinib) 은 1일 1회 250mg의 고정 용량을 경구 투여할 것이다. 총 4주를 1주기로 정의하며, 약의 독성, 병세의 악화, 혹은 여타의 사유로 중도 탈락할 때까지 치료를 계속 받는다.

상세내용

EGFR 변이에 대한 표적 치료제 중 하나인 제피티닙 (gefitinib) 은 1일 1회 250mg의 고정 용량을 경구 투여할 것이다. 총 4주를 1주기로 정의하며, 약의 독성, 병세의 악화, 혹은 여타의 사유로 중도 탈락할 때까지 치료를 계속 받는다.

Biomarkers, Tumor

1. 임상연구 동의서에 자발적으로 서명하고, 임상시험의 요구되는 모든 요건을 완료할 의지 및 능력이 있는 환자.
2. 나이 만 20세 이상
3. 조직학적으로 확진된 EGFR 증폭을 보이거나 아바타스캔에 의해 제피티닙에 특이적인 감수성을 보이는 모든 종류의 불응성 암으로 이전에 치료를 받았으나 표준치료요법이 존재하지 않는 경우 (상피세포 성장인자 수용체 과발현 +2 또는 +3에 의한  증폭) 
4. 동부종양학 협력 그룹(ECOG) 활동도 0-2
5. 고형암반응평가 기준(RECIST version 1.1)상 최소한 하나의 측정 가능한 또는 측정 불가능한 평가 가능 병변이 있는 경우 (이 병변은 최소한 치료시작 전 28일 이내에 평가되어야 함)
6. 다음과 같은 기준으로 정의되는, 적합한 장기 기능을 가지고 있는 환자
혈액학적 검사 : 절대호중구수 ≥ 1.5 x 109/L, 헤모글로빈 ≥ 9g/dL, 혈소판 ≥ 100 x 109/L
간기능 : 빌리루빈 ≤ 1.5 x UNL(정상상한치) , AST(아스파르테이트아미노전달효소)/ALT(알라닌아미노전달효소) ≤ 2.5 x UNL(정상상한치)(5.0 X ULN(정상상한치),간전이가 있는 경우)
신기능 :혈청 크레아티닌 ≤1.5 x UNL(정상상한치)
7. 가임기 남녀의 경우 적절한 피임법을 사용하고, 임상연구 진행 중 임신의사가 없는 경우, (가임기 여성의 경우 임신 검사 음성)
8. 정상적 또는 의학적 중재가 필요하지 않은 임상적으로 유의한 변화가 없는 12-Lead ECG(심전도)와 기타 증상적 QTc이상의 병력이 없는 적절한 심장 기능

1. 다음의 경우를 제외한 기타 이전의 혹은 현재 다른 종류의 악성종양으로 진단된 경우 (적절히 치료된 기저세포 또는 편평세포 피부암, 또는 기타 적절히 치료된 초발성 암, 또는 환자가 3 년 이상 질환이 재발하지 않았던 기타 모든 암)
2. 연수막 전이 또는 뇌 전이의 병력이 있음 (단, 이전에 적절하게 치료되어 증상이 없고, 현재 항경련제나 뇌압조절을 위한 스테로이드를 투여 받지 않는 경우에는 가능)
3. 정제의 경구 투여 불가능한 경우와 같은 시험약의 복용, 분포 또는 흡수에 있어서의 장애를 유발할 수 있는 임상적으로 유의한 위장관 이상이 있는 환자. 
4. 조절되지 않는 활동성 감염이 있는 경우 
5. 최근 6개월 이내에 다음의 심혈관계 상태의 병력이 없는 경우 (심장동맥성형술 또는 스텐트술, 심근경색, 불안정형 협심증, 관상동맥 우회수술, 증상이 있는 말초혈관질환, 뉴욕심장학회분류법 정의에 따른 2 이상의 울혈성심부전)
6. 조절되지 않는 경련, 중추신경계 질환 혹은 정신과적 질환이 동반되어 연구자 판단 하에 임상연구를 자발적으로 동의하기 힘든 환자
7. 수유 중인 여성. 수유중인 여성은 시험약의 첫 용량 투여 전에 수유를 중단하여야 하며, 시험약물 투여기간 및 시험약의 마지막 용량 투여 후 14일간 수유를 해서는 안된다.
8. 활동성 감염 또는 기타 조절되지 않는 병존 질환이 발생한 환자
9. 제피티닙 투여 경험이 있는 환자
10. 간질성 폐질환의 발병 위험인자를 가지고 있는 환자 (급성폐장애, 특발성 폐섬유증, 간질성폐렴, 진폐증, 방사선유도성 폐렴, 약물유도성 폐렴 환자 또는 이들 질환의 병력이 있는 환자)

전체반응률

.자료에 대한 최종 분석일로 정의한다.

무진행생존

자료에 대한 최종 분석일로 정의한다.

전체생존기간

자료에 대한 최종 분석일로 정의한다.

독성평가

자료에 대한 최종 분석일로 정의한다.

탐색적 바이오마커 평가

자료에 대한 최종 분석일로 정의한다.