본 임상시험은 ALS-L1023을 라니비주맙과 병용투여시 혈관신생성 연령관련 황반변성 치료에 대한 유효성과 안전성을 라니비주맙에 위약을 투여한 군과 비교 평가하여, ALS-L1023의 최적 투여용량을 결정하는 것을 목적으로 한다. 

본 임상시험은 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조, 3 군 병행, 다기관 공동 제2상 임상시험으로, 신생혈관성 연령관련 황반변성(AMD) 환자를 대상으로 실시되며, Loading phase와 PRN phase의 2개 Phase로 구성된다.

시험대상자가 임상시험에 참여할 것을 서면으로 동의한 후, 대상자의 기초정보, 병력, 병용약물 등에 대한 정보를 수집하며, 선정/제외기준에 적합한 대상자가 본 시험에 참여하게 된다. 등록된 모든 시험대상자는 시험군 1 (라니비주맙 0.5 mg + ALS-L1023 600 mg 투여군), 시험군 2 (라니비주맙 0.5 mg + ALS-L1023 1200 mg 투여군) 또는 대조군 (라니비주맙 + 위약 투여군)에 1:1:1의 비율로 무작위 배정되며, 스크리닝 검사에서 확인된 결절맥락막혈관병증 (PCV) 환자 여부를 층화요인으로 하여 무작위 배정을 실시한다. 무작위 배정된 대상자는 총 3 개월의 loading phase동안 1개월마다 라니비주맙 0.5 mg을 유리체 내에 주사하며, ALS-L1023 정 또는 위약을 1 일 2 회 경구투여 한다. 이후 3 개월~12 개월까지의 PRN Phase에서는 ALS-L1023 및 위약은 동일하게 투여하되, 라니비주맙은 재투여 기준에 해당하는 경우에 한해 투여한다. 시험대상자는 라니비주맙 투여 후 3 일간 1 일 3 회 항균점안액을 투여하여야 한다. 시험대상자는 12 개월의 기간 동안 1 개월마다 해당 기관에 방문하여 정해진 검사 및 안전성/유효성 평가를 받는다. 단, 영상 판독은 중앙 판독 기관에서 시행하며, 중앙 판독 기관은 시험대상자 등록 시 대상자의 이미지를 분석하여 시험 참여 가능 여부 결정, 결절맥락막혈관병증 판별, 시험 종료 후 모든 시험대상자에 대한 전반적인 이미지 분석의 역할을 한다.

시험대상자가 임상시험에 참여할 것을 서면으로 동의한 후, 대상자의 기초정보, 병력, 병용약물 등에 대한 정보를 수집하며, 선정/제외기준에 적합한 대상자가 본 시험에 참여하게 된다. 등록된 모든 시험대상자는 시험군 1 (라니비주맙 0.5 mg + ALS-L1023 600 mg 투여군), 시험군 2 (라니비주맙 0.5 mg + ALS-L1023 1200 mg 투여군) 또는 대조군 (라니비주맙 + 위약 투여군)에 1:1:1의 비율로 무작위 배정되며, 스크리닝 검사에서 확인된 결절맥락막혈관병증 (PCV) 환자 여부를 층화요인으로 하여 무작위 배정을 실시한다. 무작위 배정된 대상자는 총 3개월의 초기 3 회 기간 동안 1 개월마다 라니비주맙 0.5 mg을 유리체 내에 주사하며, ALS-L1023 정 또는 위약을 1 일 2 회 경구투여 한다. 이후 3 개월~12 개월까지의 필요에 따른 기간(PRN Phase)에서는 ALS-L1023 및 위약은 동일하게 투여하되, 라니비주맙은 재투여 기준에 해당하는 경우에 한해 투여한다. 시험대상자는 라니비주맙 투여 후 3 일간 1 일 3 회 항균점안액을 투여하여야 한다. 시험대상자는 12 개월의 기간 동안 1 개월마다 해당 기관에 방문하여 정해진 검사 및 안전성/유효성 평가를 받는다. 단, 영상 판독은 중앙 판독 기관에서 시행하며, 중앙 판독 기관은 시험대상자 등록 시 대상자의 이미지를 분석하여 시험 참여 가능 여부 결정, 결절맥락막혈관병증 판별, 시험 종료 후 모든 시험대상자에 대한 전반적인 이미지 분석의 역할을 한다.

상세내용

1. ALS-L1023 600 mg - 1일 2회, 1회 2정씩 경구투여 (총 12 개월)
2. 라니비주맙(루센티스) 
 - 초기 3회(3개월) : 1개월마다 라니비주맙 0.5 mg/0.05 ml을 유리체 내 주사
 - 필요에 따른 기간 : 재투여 기준을 충족시키는 피험자에게만 재투여 실시

상세내용

1. ALS-L1023 1200 mg - 1일 2회, 1회 2정씩 경구투여 (총 12 개월)
2. 라니비주맙(루센티스) 
 - 초기 3회(3개월) : 1개월마다 라니비주맙 0.5 mg/0.05 ml을 유리체 내 주사
 - 필요에 따른 기간 : 재투여 기준을 충족시키는 피험자에게만 재투여 실시

상세내용

1. 위약 - 1일 2회, 1회 2정씩 경구투여 (총 12 개월)
2. 라니비주맙(루센티스) 
 - 초기 3회(3개월) : 1개월마다 라니비주맙 0.5 mg/0.05 ml을 유리체 내 주사
 - 필요에 따른 기간 : 재투여 기준을 충족시키는 피험자에게만 재투여 실시

Age-Related Macular Degeneration

1) 만 50세 이상인 자
2) 본 임상시험의 참여에 동의하고, 서면 동의서에 자발적으로 서명한 자
3) 활성 황반하 맥락막 혈관신생 (Active subfoveal choroidal neovascularization)이 있는 환자
*활성은 형광안저혈관조영술 (FAG)을 통해 형광 누출이 확인되고, 광간섭촬영 (OCT)을 통해 망막내 또는 망막하부액이 존재하는 경우를 말한다.
4) 섬유증이 전체 병변 면적의 50% 미만인 자
5) 4미터에서 ETDRS 시력검사 차트로 측정하였을 때 최대교정시력 (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) 문자점수가 73-24사이 (Snellen 20/40 - 20/320과 동등)인 자 
6) 혈관신생이 있는 병변 크기가 최대 12 시신경 원판 면적 (optic-disk areas) 미만인 자 (1 시신경 직경을 1.8 mm로 하였을 때 1 시신경 원판 면적은 2.54 mm2

1) 신생혈관성 황반변성 치료를 위하여 시험대상 안에 광역학 요법 (Photodynamic therapy, PDT), 레이저광응고요법 등의 안구치료 또는 전신적인 치료를 받은 적이 있거나 외과적인 수술을 받은 적이 있는 자 (단, 기능식품이나 비타민 제외)
2) 시험대상 안에 신생혈관성 황반변성 치료를 위하여 항 VEGF 약물 (예, Ranibizumab, Bevacizumab, Aflibercept 등)로 치료를 받은 적이 있거나 병용요법을 받은 적이 있는 자 (반대 안의 치료는 해당하지 않음)
3) 시험대상 안을 형광안저혈관조영술 (FAG)로 측정하였을 때 병변의 면적이 총 12 시신경 원판 면적 (혈관, 흉터 및 신생혈관 포함하여 30.5 mm2) 이상인 자
4) 총 병변 면적의 50% 이상에 망막하 출혈이 있거나, 시험대상 안의 중심와 밑에 출혈이 있으며, 출혈이 1 시신경 원판 면적 이상인 경우  (중심와 밑에 피가 있을 경우 중심와는 맥락막 신생혈관이 270도 정도 둘러싸여 있어야 함) 
5) 시험대상 안에 총 병변의 50% 이상의 흉터나 섬유증이 있는 경우
6) 시험대상 안의 중심와의 중심을 포함하는 흉터, 섬유증, 위축증이 있는 경우
7) 시험대상 안의 황반에 상처가 있거나 망막색소 상피가 손상을 입은 경우
8) 스크리닝 방문 전 4주 이내에 시험대상 안에서 유리체 출혈 (vitreous hemorrhage)을 경험한 적이 있는 경우 
9) 시험대상 안의 맥락막 혈관신생에 AMD 이외의 다른 원인이 있는 경우
10) 시험대상 안에 유리체 절제술을 받은 경우
11) 시험대상 안에 망막박리병력 또는 망막박리로 인한 치료력 또는 수술력이 있는 경우
12) 시험대상 안에 stage 2 및 그 이상의 황반천공이 있었던 경우
13) 스크리닝 방문 전 3개월 이내에 시험대상 안의 안구 내 또는 안구주위의 수술을 받은 자 (단, 최근 1개월 이내가 아닌, 주사에 방해가 되지 않는 눈꺼풀 수술은 제외)
14) 당뇨로 진단받은 환자 중 스크리닝 시점에서 당뇨망막병증이 있거나 HbA1c가 8.0 이상인 경우
15) 한쪽 눈이라도 황반변성 이외의 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반부종 또는 기타 망막의 혈관질환의 경험이 있거나 임상소견을 보이는 경우
16) AMD 진단 당시 시력에 영향을 미칠 수 있는 황반 질환이나 매체 혼탁 (백내장 및 유리체 혼탁 포함)이 있는 것으로 연구자가 판단한 경우
17) 임상시험용 의약품의 성분에 과민증이 있는 자
18) 안구 또는 안구 주변에 감염이 있거나 감염이 의심되는 환자
19) 중증의 안내 염증이 있는 환자
20) 임신부 또는 수유부 
21) 아래에 열거된 신뢰할 수 있는 피임법을 한 가지 이상 사용하고 있지 않은 가임기 여성 
   ①	수술적 불임 (예: 양측난관결찰술, 정관절제술)
   ②	호르몬 성분 피임제 (이식형, 패취, 경구복용)
   ③	이중차단법 (다음 중 두 가지의 병용: IUD, 남성 또는 여성 콘돔을 살정제와 함께 사용, 피임용 질격막, 피임 스폰지, 경부 캡)
   ④	주기적 금욕법 (예: 달력이용, 배란일 확인, 기초체온법, 배란후법) 과 체외사정법은 적절한 피임법으로 허용되지 않으며, 효과적인 피임법을 임상시험기간 및 투여종료 후 30일 동안 유지하여야 한다.
22) 스크리닝 방문 전 12개월 이내에 심혈관 또는 뇌혈관 사건을 경험한 환자
23) 기타 시험 결과에 영향을 미칠 것으로 판단되는 의학적인 상태가 있거나 시험자가 시험 참여에 부적합하다고 판단한 환자

4m 거리에서 ETDRS 시력표를 이용한 시력검사 결과, Baseline 대비 12개월 시점에서 최대교정시력 (Best Corrected Visual Acuity, BCVA)의 평균 변화

12 개월

4m 거리에서 ETDRS 시력표를 이용한 시력검사 결과, Baseline 대비 12개월을 제외한 각 방문에서의 최대교정시력 (Best Corrected Visual Acuity, BCVA)의 평균 변화

12 개월

Ranibizumab Loading dose 후 Ranibizumab 재투여까지의 기간

12 개월