<연구배경> 고콜레스테롤혈증은 심혈관 질환의 주된 위험 인자 중 하나이며 스타틴을 이용하여 콜레스테롤을 낮추는 치료는 심혈관 질환의 일·이차 예방을 위해 매우 중요하다. 스타틴은 콜레스테롤 합성을 억제하여 저밀도 지단백 콜레스테롤 (low-density-lipoprotein cholesterol, LDL-C)을 감소시키는 효과 이외에 항염증작용, 항혈전작용, 내피세포 기능 호전 효과 등이 널리 증명되어 있으며 관상동맥 질환에서 죽상경화반을 감소시키고, 진행을 억제하는 효과가 증명되어 있다. 하지만 고강도 스타틴을 장기간 사용할 경우 당뇨 발생이 높아지고 간손상, 근골격계 손상 등 부작용도 만만치 않아 고강도 스타틴 사용에 대한 우려가 많고 특히 고령의 환자에 이러한 부작용이 많은 것으로 알려져 있으며 그 외 동양인에서 고강도 스타틴의 효과와 부작용에 대한 정보가 부족한 편이다. 에제티미브 (ezetimibe)는 스타틴과 달리 소장에서 콜레스테롤 흡수를 억제함으로써 혈중 콜레스테롤을 감소시키는 약제이며 스타틴에 병합하여 사용하였을 때 LDL-C를 15-25% 추가적으로 감소시킨다. 최근에 발표된 급성 관동맥 증후군 환자를 대상으로 한IMPROVE-IT (The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 연구에서 심바스타틴과 에제티미브 병합치료가 심바스타틴 단독치료보다 LDL-C를 유의하게 감소시키고 심혈관 사건 예방효과가 우월함이 발표되었다. 본 연구를 통해 스타틴과 에제티미브 병합치료가 고강도 스타틴과 비교하여 비슷한 결과를 보인다면 고강도 스타틴 치료로 인해 부작용 위험성이 높은 환자에서 이러한 병합치료가 효과적인 대안치료가 될 수 있음을 보여줄 수 있을 것으로 보인다. 
<목적> 본 연구에서는 관상동맥 중재술 (percutaneous coronary intervention, PCI)을 시행한 환자에서 경·중등도 협착 병변의 죽상경화반을 혈관내 초음파 (intravascular ultrasound, IVUS)로 평가하여 고강도 스타틴인 아토르바스타틴 40mg 단독치료와 중등도 강도의 아토르바스타틴 10mg과 에제티미브 10mg병합 치료를 했을 때 죽상경화반의 양적·질적 변화에 미치는 효과를 비교하고자 한다. 
<선정기준> 
1) 대상자의 나이는 만 19세 이상인 환자 2) 관상동맥 조영검사에서 중증의 협착으로 관상동맥 중재술을 시행한 환자가 중재술을 시행
하지 않은 경·중등도 협착 (intermediate stenosis, 30-60%)을 동시에 가지고 있는 환자 3) 중재술을 시행하지 않은 경·중등도 협착 (30-60% diameter stenosis) 병변이 다음의 기준을 만족하는 환자 - 기준 혈관 크기가 2.0 mm 이상, 4.0 mm이하인 병변/중재술을 시행한 병변과 10 mm 초과하여 떨어져 있는 병변 4) 기저 혈중지질 소견상 LDL-C이 70 mg/dl 이상인 환자 5) 임상 시험 참여를 위해 동의서에 자발적으로 서명한 환자 6) 혈관내 초음파 시행이 기술적으로 가능한 환자 
<제외기준> 
1) 심인성 쇽 2) NYHA class III/IV의 심부전 혹은 좌심실 구혈율이 35% 미만인 경우 3) 혈액 크레아티닌 수치가 1.7 mg/dL 이상이거나 투석을 하고 있는 환자 4) 임신 중 이거나 수유중인 여성 5) 정신 질환자 6) 간기능 이상 (transaminase level > upper normal limit X 3), 근육효소 이상 등 지질강하제 복용이 어려운 환자 7) 다음과 같은 이유로 혈관내 초음파 평가가 어려운 병변: 심한 석회화, 경사가 심하게 비틀린 혈관, 전체 폐색, 갈라진 병소 8) 적절한 항혈소판 치료를 받을 수 없는 환자 9) 저혈소판증 (혈소판수 <70x109/L) 
10) 중증 심실 부정맥 병력이 있는 환자 11) 가족성 고콜레스테롤 혈증 환자 12) 조절되지 않는 고중성지방혈증 (>500mg/dL) 환자 
13) 연구 참여에 동의하지 않는 환자
<임상시험방법>
본 임상시험은 단일 기관, 무작위 배정, 대조군 비교, 병행 설계, 개방 연구로 설계되었다. 관상동맥 중재술을 시행한 환자를 대상으로 중재술이 필요하지 않는 경·중등도 협착 병변이 있으면서 임상시험의 선정·제외 기준을 만족하는 환자를 대상으로 죽상경화반을 혈관내 초음파로 평가하고 무작위 배정표(표 1)를 이용하여 다음과 같이 두 그룹으로 1:1 무작위 배정을 한다. 
Group I: atorvastatin 10 mg + ezetimibe 10 mg once daily 
Group II: atorvastatin 40 mg once daily 
배정된 약제는 연구자가 외래 진료시 직접 처방하여 대상자에게 제공할 것이며 등록 후 3, 6, 9개월째 외래에서 추적관찰하고 12개월 ± 8주째에 관상동맥 조영술과 혈관내 초음파를 추적검사를 시행하여 죽상경화반의 양적·질적 변화를 평가하고자 한다. 
혈관내 초음파는 Advanced TVC Imaging System™을 사용하며 죽상경화반의 면적과 부피, lipid core burden index등을 측정할 수 있다.

관상동맥 중재술을 시행한 환자를 대상으로 중재술이 필요하지 않는 경·중등도 협착 병변이 있으면서 임상시험의 선정·제외 기준을 만족하는 환자를 대상으로 죽상경화반을 혈관내 초음파로 평가하고 무작위 배정표를 이용하여 다음과 같이 두 그룹으로 1:1 무작위 배정을 한다. 
Group I: atorvastatin 10 mg + ezetimibe 10 mg once daily 
Group II: atorvastatin 40 mg once daily 
배정된 약제는 연구자가 외래 진료시 직접 처방하여 대상자에게 제공할 것이며 등록 후 3, 6, 9개월째 외래에서 추적관찰하고 12개월 ± 8주째에 관상동맥 조영술과 혈관내 초음파를 추적검사를 시행하여 죽상경화반의 양적·질적 변화를 평가하고자 한다.

상세내용

아토젯(atorvastatin 10 mg + ezetimibe 10 mg) 1정을 하루 1회 1년간 경구 복용

상세내용

atorvastatin 40 mg 1정을 하루 1회 1년간 경구 복용

관상동맥 질환

선정기준 
1) 대상자의 나이는 만 19세 이상인 환자 
2) 관상동맥 조영검사에서 중증의 협착으로 관상동맥 중재술을 시행한 환자가 중재술을 시행
하지 않은 경·중등도 협착 (intermediate stenosis, 30-60%)을 동시에 가지고 있는 환자 
3) 중재술을 시행하지 않은 경·중등도 협착 (30-60% diameter stenosis) 병변이 다음의 기준을 만족하는 환자 
(1) 기준 혈관 크기가 2.0 mm 이상, 4.0 mm이하인 병변 
(2) 중재술을 시행한 병변과 10 mm 초과하여 떨어져 있는 병변 
4) 기저 혈중지질 소견상 LDL-C이 70 mg/dl 이상인 환자 
5) 임상 시험 참여를 위해 동의서에 자발적으로 서명한 환자 
6) 혈관내 초음파 시행이 기술적으로 가능한 환자

제외기준 
1) 심인성 쇽 
2) NYHA class III/IV의 심부전 혹은 좌심실 구혈율이 35% 미만인 경우 
3) 혈액 크레아티닌 수치가 1.7 mg/dL 이상이거나 투석을 하고 있는 환자 
4) 임신 중 이거나 수유중인 여성 
5) 정신 질환자 
6) 간기능 이상 (transaminase level > upper normal limit X 3), 근육효소 이상 등 지질강하제 복용이 어려운 환자 
7) 다음과 같은 이유로 혈관내 초음파 평가가 어려운 병변: 심한 석회화, 경사가 심하게 비틀린 혈관, 전체 폐색, 갈라진 병소 
8) 적절한 항혈소판 치료를 받을 수 없는 환자 
9) 저혈소판증 (혈소판수 <70x109/L) 
10) 중증 심실 부정맥 병력이 있는 환자 
11) 가족성 고콜레스테롤 혈증 환자 
12) 조절되지 않는 고중성지방혈증 (>500mg/dL) 환자 
13) 연구 참여에 동의하지 않는 환자

12개월 간 지질강하제 치료 이후 경·중등도 협착 병변의 혈관벽내 죽상반 비율의 절대치 변화

12개월 간

혈관벽내 죽상반 비율

12개월 간

지질핵심 부담지수

12개월 간

지질에서의 절대적 변화 및 퍼센트 변화, 혈당 및 염증반응에 대한 개요

12개월 간

. 본 임상시험은 단일 기관, 무작위 배정, 대조군 비교, 병행 설계, 개방 연구로 설계되었다. 관상동맥 중재술을 시행한 환자를 대상으로 중재술이 필요하지 않는 경·중등도 협착 병변이 있으면서 임상시험의 선정·제외 기준을 만족하는 환자를 대상으로 죽상경화반을 혈관내 초음파로 평가하고 무작위 배정표를 이용하여 다음과 같이 두 그룹으로 1:1 무작위 배정을 한다. 
ATO10/EZE10 group: atorvastatin 10 mg + ezetimibe 10 mg once daily
ATO40 group: atorvastatin 40 mg once daily

2. 등록 후 3, 6, 9개월째 외래에서 추적관찰하고 12개월 ± 8주째에 관상동맥 조영술과 혈관내 초음파를 추적검사를 시행하여 죽상경화반의 양적·질적 변화를 평가하고자 한다.
혈관내 초음파는 Advanced TVC Imaging System™을 사용하며 죽상경화반의 면적과 부피, lipid core burden index등을 측정할 수 있다.
일차 유효성 평가지표는 12개월 간 지질강하제 치료 이후 경·중등도 협착 병변의 percent atheroma volume (PAV)의 절대치 변화이다. 이차 유효성 평가지표는 normalized total atheroma volume (TAV), lipid core burden index (LCBI)로 정하였다.
관상동맥 죽상경화반 변화에 대한 중등도 강도 스타틴과 에제티미브 병합치료와 고강도 스타틴 단독치료의 비교 연구는 없다. Atorvastatin을 기준으로 한다면 이전 연구 (JAPAN-ACS study)에서 atorvastatin 단독치료 후에 PAV은 6.3±6.1% 감소하였다. 대상자 수를 계산하기 위해 중등도 강도 스타틴과 에제티미브 병합치료가 고강도 스타틴 단독치료와 비교하여 percent atheroma volume 변화에 비열등하고 중등도 강도 스타틴과 에제티미브 병합치료 후에 percent atheroma volume 변화의 평균과 표준편차가 이전 연구에서의 atorvastatin 단독치료의 효과와 동일하다고 가정하였다. 이전 연구의 PAV 변화의 표준편차를 고려할 때 비열등성 한계를 7%로 정하였고, 유의수준 5%, 검정력 80% 하에서 각 군당 10명이 필요하였다. 20% 탈락률을 고려할 때, 전체 임상시험 완료 대상자 수는 23명이다.

3. 양군 간에 인구학적 자료와 혈액검사 자료의 기저치는 비슷하였다. ATO10/EZE10 그룹에서 기저 LDL-C 평균은 103.8 mg/dL이었고 12개월 후 59.3 mg/dL로 약 39.4% 감소하였다. ATO40 그룹에서는 기저 LDL-C 평균은 98.9 mg/dL이었고 12개월 후 57.9 mg/dL로 38.7% 감소하였으며 양 군간에 백분율 변화에는 차이가 없었다.
IVUS에서 PAV는 ATO10/EZE10 군에서 중간값 46.2%에서 43.5%로 감소하였으며 ATO40군에서도 45.4%에서 41.9%로 유의하게 감소하였다. 양군간에 절대치의 차이의 평균은 0.4%이고 95% 신뢰구간은 -2.0%에서 2.4%로 비열등성 기준치로 설정한 5% 이내이었다.
LCBI는 양군 모두에서 유의한 변화를 보여주지는 못하였다.전체 환자 중 LCBI가 감소한 환자와 감소하지 않은 환자를 비교할 때, 감소한 군에서 atherogenic lipoprotein인 LDL-C과 Apolipoprotein B-I와 염증지표인 hsCRP 수치과 12개월 시점에 유의하게 낮았다.
본 연구결과를 통해 중등도 스타틴과 에제티미브 병합치료는 고강도 스타틴 단독치료와 비교할 때, LDL-C 감소 정도가 비슷하며 관상동맥 죽상경화증 억제 효과가 비열등하였다.