최근 대장암에서 원발 종양의 위치에 따른 예후에 대한 중요도가 대두되고 있다. 2016년 발표된 CALGB/SWOG 80405 연구 데이터에서는 KRAS (codon 12, 13) wild type 의 mCRC환자에서 1st line FOLFIRI/FOLFOX에 bevacizumab 또는 cetuximab 을 추가하였을 때 두 군에서 OS와 PFS의 유의한 차이를 보이지 못하였다. Alan P. Venook은  이 연구데이터 세트 이용하여 원발 종양 위치에 따른 효과 차이에 대한 후속연구를 시행하여 2016년 ASCO에서 발표하였다. 특히 cetuximab 을 추가한 치료군에서 원발 종양 위치에 따라 치료 효과 차이가 유의하게 보였는데, 우측 대장암일수록 cetuximab 치료에 대해 나쁜 예후를 보였다. (PFS: 7.8 vs 12.4 months, HR 1.56, p<0.0001/ OS: 16.7 vs 36.0months, HR 1.87, P<0.0001) 

따라서 우리는 예후가 불량한 우측 대장암 환자들을 대상으로 bevacizumab을 조합한 FOLFOXIRI와 bevacizumab을 조합한FOLFIRI/FOLFOX 치료에 대한 유효성 평가를 위한 2상 임상연구를 제안한다.

ECOG PS (0 vs 1-2) 와 이전 보조 항암치료 여부, 치료받는 기관을 층화 기준으로 고려하여 치료군과 시험군에 무작위 배정할 예정이다. 

Arm I (시험군- A-FOLFOXIRI) : 환자들은 irinotecan 1시간, oxaliplatin 2시간, 류코보린 2시간, 그리고 bevacizumab 을 1시간동안 첫날 투여받는다. 이후 5FU 를 48시간동안 연속 투여를 받게 된다. 

Arm II (대조군-A-FOLFOX/A-FOLFIRI) : 환자들은 irinotecan을 2시간동안 또는 oxaliplatin을 2시간동안, 류코보린을 2시간, 5FU 를 bolus 로 투여, 그리고 bevacizumab을 1시간동안 첫날 투여받는다. 이후  5FU 를 48시간동안 연속 투여를 받게 된다. 

두 군 모두 매 2주간, 총 12회 반복할 예정이며, 질병진행 또는 견디기 어려운 부작용 또는 동의 철회시까지 지속한다. 12 회 종료후에는 연구자 판단으로 연구 약제 진행 유지 여부를 결정한다. 만약 oxaliplatin, irinotecan에 의한 부작용으로 치료 유지가 어려운 경우에는 유지요법으로 Bevacizumab, 5-Fluorouracil + Leucovorin은 질병진행 또는 견디기 어려운 부작용 또는 동의 철회 시까지 지속한다.

상세내용

환자들은 irinotecan을 2시간동안 또는 oxaliplatin을 2시간동안, 류코보린을 2시간, 5FU 를 bolus 로 투여, 그리고 bevacizumab을 1시간동안 첫날 투여받는다. 이후  5FU 를 48시간동안 연속 투여를 받게 된다.

상세내용

환자들은 irinotecan 1시간, oxaliplatin 2시간, 류코보린 2시간, 그리고 bevacizumab 을 1시간동안 첫날 투여받는다. 이후 5FU 를 48시간동안 연속 투여를 받게 된다.

전이성 우측 대장암

1. 조직학적으로 증명된 절제불가능한 재발성 또는 진행성 (4기) 오른쪽 대장암 
단, 오른쪽 대장암에 대한 구분은 대장내시경 결과지, 수술 보고서, 또는 CT, MRI, PET CT 등을 포함한 이미지 판독지에 의해 확진함 (Cecum~ Splenic flexure)
2. 이전 항암치료 시행 받지 않은 환자 
3. Response evaluation criteria in solid tumors 1.1 버전에 따라 적어도 1개 이상의 측정 가능한 병변이 있는 경우
4. 19세 이상 성인 
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0~2 
6. 3개월 이상의 기대여명 가진 자 
7. 적절한 장기 기능을 가진 자 
8. 절대 중성구 수 ≥ 1.5 x 109/L
9. 혈소판 수 ≥ 100 x 109/L
10. 헤모글로빈 ≥ 9.0 g/dL (수혈에 의해 교정 가능) 
11. 총 빌리루빈 ≤ 정상 상한치의 1.5배
12. Alanine transaminase 와 Aspartate transaminase ≤ 정상 상한치의 3배 (단, 간전이가 있는 경우에는 정상상한치의 5배), alkaline phosphatase ≤ 3배 (단, 간전이가 있는 경우에는 정상상한치의 5배)
13. 적절한 신기능: Cockcroft 및 Gault 공식에 따라 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 30mL/min로 정의되는 적절한 신장기능 
14. Urine dipstick of proteinuria < 2+인 환자. 만약 baseline시 ≥ 2+ proteinuria라면 24시간 소변 검사를 통해 ≤ 1g of protein/24hr이 확인되어야 한다.
15. 충분한 설명을 듣고 동의서에 서명할 수 있는 경우

1. 4기 결장직장암에 대해 과거 일차 이상 항암치료를 받은 적 있는 환자 
2. 수술 후 보조 항암요법 받은 지 6개월 이내 재발한 환자  
3. 임상 치료 시작 전 4주 이내 대수술을 받았거나 대수술에서 완전히 회복되지 않은 환자.
4. 임상시험 치료 시작 4주 이내에 평가 가능한 병소에 방사선 치료를 받은 환자 (단 통증 조절 목적의 방사선 치료는 치료 후 2주후부터 참여 가능) 
5. 조절되지 않는 뇌전이 또는 중추신경계 전이 
6. 말초 신경병증이 Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03의 2도 이상인 환자
7. 아래의 예외를 제외하고, 또 다른 활동성 악성 종양이 있거나, 또는 과거 3년 이내에 다른 악성 종양 과거력이 있는 경우: 
A. 치료된 비흑색종 기저 또는 편평세포성 피부암
B. 치료된 자궁 경부 상피내암 
C. 분화도가 좋은 갑상선암 
8. 과거 2년 이내에 전신치료를 요구하는 자가 면역 질환을 가진 환자. 대체요법 (예: 티록신, 인슐린, 부신 또는 뇌하수체 기능부전으로 인한 생리학적 코르티코스테로이드 대체요법 등)은 전신치료의 일종으로 간주하지 않는다. 
9. 조절되지 않는 고혈압 또는 임상적으로 유의한(즉, 활동성) 심혈관 질환: 예를 들어, 무작위 배정전 6개월 이내에 뇌혈관 사고, 심근경색, 불안정 협심증, 뉴욕심장협회 Grade II 이상의 울혈성 심부전 또는 약물에 의해 조절되지 않거나 임상시험 치료를 잠재적으로 방해할 수 있는 중대한 심장부정맥 과거력 있는 환자.
10. 선천성 출혈 체질 또는 출혈 위험이 있는 응고병증의 기왕력 또는 증거
11. 활동성 위장관 출혈 또는 폐출혈을 경험한 환자
12. 무작위배정 6개월 이내에 복부 누공(fistula), 위장관 천공 또는 복부내 농양 기왕력.
13. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome 또는 polyposis 환자는 제외 
14. 임상 치료 시작 전 6개월 이내에 혈전/색전이 있는 경우 또는 치료 목적으로 항응고제 치료를 받고 있는 환자 
15. 알려진 human immunodeficiency virus 감염 과거력 있는 경우 
16. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성.  가임 여성은 시험 약을 처음으로 투여하기 전 7 일 이내에 실시된 혈청 임신 검사가 음성이어야만 함. 가임 여성은 물론 남성도 임상시험에 들어가기 전에 그리고 시험 약의 마지막 투여 후 30 일 기간을 포함하여 임상시험 참여하는 기간 동안 적절한 피임법을 사용하는데 동의한 대상자. 폐경후 여성은 다음과 같이 정의됨:
1) 적어도 12 개월 동안 월경이 없는, 나이 >50 세 혹은
2) 6 개월 동안 자연스럽게 월경이 없고 난포자극호르몬 (FSH) 수준이 폐경후 범위 (>40 mIU/mL)인 나이 ≤50 세 혹은
3) 양쪽 난소절제술
이 임상시험에 등록되는 남성과 여성은 이 임상시험 전에 그리고 이 임상시험 중 적절한 차단 피임법을 사용해야만 함.  적절한 피임법에는 이식제나 복합 경구용 피임제를 사용한 호르몬 피임법, 일부 자궁 내 장치, 양쪽 난관 결찰, 자궁 절제술 혹은 파트너의 정관절제술이 포함됨.  아울러, 대상자 혹은 대상자 파트너의 콘돔 사용이 요구됨
17. 시험용 약제에 과민반응이 있는 경우
18. CHO(Chinese Hamster Ovary) 세포산물이나 기타 재조합 인체 또는 인체화 항체에 과민증인 환자
19. 이외 시험용의약품의 허가 내 금기사항에 해당되는 경우
20. 심리적, 사회적, 지리적 이유 등으로 적절한 추적관찰이나 임상시험 계획의 준수가 어려운 상태

6개월 무진행 생존율

6개월 시점

이상반응

매 주기 방문 시 (2주 마다)