제피티닙, 엘로티닙, 아파티닙 등의 약제는 상피 성장인자 수용체(EGFR) 티로신 키나제 억제제(TKI) 로서 진행성, 재발성 또는 전이성 비편평세포 비소세포성 폐암에서 일차 치료로 권장된다 (1). 제피티닙이나 엘로티닙에 대한 반응률은 최대 75%로 (2,3) 이에 가장 중요한 인자는 EGFR 돌연변이인 exon 19 deletion 과 exon 21 의 point 돌연변이(L858R) 이다. 
그럼에도 불구하고 EGFR TKI 에 반응을 보였던 환자에서 10-14개월 후 질병 진행이 발생하는 것으로 보고되며 이러한 환자에서는 2제 백금 병용요법이 표준 치료이다. 그렇지만 질병 진행 후에EGFR TKI 를 유지하는 것이 유리할 수 있으며 이는 특히 EGFR TKI 사용 중 질병 진행 속도가 느렸던 환자에서 더 가능성이 있다. 이전 발표에 의하면 EGFR TKI 를 조기에 중단한 경우 종양의 크기 및 증상의 진행이 더 빨라졌다 (4). 최근 아시아 환자를 대상으로 한 EGFR 돌연변이 양성 비소세포성 폐암 환자에서 질병 진행 후에도 임상의사의 판단에 따라 엘로티닙을 유지하는 전향적 단일군2상 임상 시험에 따르면 무질병진행 생존기간(PFS)은 3.1개월이었으며 별도의 중대한 이상 반응은 없었다 (5). 현재까지 제피티닙의 질병 진행 후 유지 치료에 대한 전향적 임상 시험은 없다. 
본 연구에서는 RECIST로 평가된 질병 진행 후 제피티닙 유지 요법의 치료 기간 및 안정성 등 임상 성적에 대해 연구하고자 한다.

Gefitinib은 1일 1회 250mg의 고정 용량을 경구 투여할 것이다. 총 4주를 1주기로 정의하며, 약의 독성, 병세의 악화, 혹은 여타의 사유로 중도 탈락할 때까지 치료를 계속 받는다.
NCI CTCAE version 4.0 에 따라 평가된 grade 3 또는 그 이상의 독성이 나타날 경우 gefitinib은 1주간 중단하며, 1주 후 그 독성이 grade 2 또는 그 이하로 회복되면 다시 복용을 시작한다.
치료의 중단 기간은 연속해서 4주를 넘어서는 안되며, 4주를 초과하여 치료가 연기되어야 하는 경우에는 연구를 중단한다.
제피티닙의 용량은 독성의 등급에 따라서 용량을 조절한다. 독성 (설사, 발진 등)이 나타났을 때 최선의 치료를 해도 개선되지 않거나, 어떤 이유에서건 참기 힘들면, 증세의 심각성에 관계없이 제피티닙의 용량을 감량한다. 두 차례의 감량에도 이상반응을 견딜 수 없는 피험자는 임상시험을 영구히 중단하게 된다.

상세내용

Gefitinib은 1일 1회 250mg의 고정 용량을 경구 투여할 것이다. 총 4주를 1주기로 정의하며, 약의 독성, 병세의 악화, 혹은 여타의 사유로 중도 탈락할 때까지 치료를 계속 받는다.
NCI CTCAE version 4.0 에 따라 평가된 grade 3 또는 그 이상의 독성이 나타날 경우 gefitinib은 1주간 중단하며, 1주 후 그 독성이 grade 2 또는 그 이하로 회복되면 다시 복용을 시작한다.
치료의 중단 기간은 연속해서 4주를 넘어서는 안되며, 4주를 초과하여 치료가 연기되어야 하는 경우에는 연구를 중단한다.
제피티닙의 용량은 독성의 등급에 따라서 용량을 조절한다. 독성 (설사, 발진 등)이 나타났을 때 최선의 치료를 해도 개선되지 않거나, 어떤 이유에서건 참기 힘들면, 증세의 심각성에 관계없이 제피티닙의 용량을 감량한다. 두 차례의 감량에도 이상반응을 견딜 수 없는 피험자는 임상시험을 영구히 중단하게 된다.

EGFR 돌연변이가 있는 NSCLC 환자에서 RECIST 진행 후 제피티닙 (이레사®) 유지치료에 대한 전향적 2상 단일치료군 임상시험

① EGFR-수용체의 exon 18 ~ exon 21에 돌연변이가 존재 (T790M 돌연변이 있는 경우는 제외)하는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확진된 stage IIIB/IV 또는 재발성 NSCLC
② 1차 또는 2차 치료로 제피티닙 사용시 RECIST version 1.1 에 따른 4개월 이상의 완전/부분 관해 (complete/partial remission) 또는 6개월 이상의 안정 질환(stable disease) 의 반응을 보인 후 질병 진행이 확인된 환자 
③ 18 세 이상의 남녀 환자
④ Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-2.
⑤ 적절한 장기 기능; 호중구 수 (ANC) > 1.5 x 109/L; 혈소판 > 100 x 109/L; 총 빌리루빈 ≤1.5 X 정상 상한치(UNL); asparatate aminotransferase (AST) and/or alanine transferase (ALT) < 5 UNL; 크레아티닌 청소율 ≥ 50mL/min
⑥ 시험대상자의 제피티닙 독성(baseline adverse event)이 Grade 2 이하인 경우
⑦ 서면 피험자 동의

① 제피티닙을 제외한 다른 EGFR TKI 치료력  
② 연구 시작 전 제피티닙 용량 감량이 필요하였던 환자
③ 연구 시작 4주 이내 수술을 받은 환자 
④ 연구 시작 2주 이내 국소 방사선치료를 받은 환자
⑤ 조절되지 않는 전신 질환 – 당뇨, 울혈성 심부전, 불안정성 협심증, 고혈압 또는 부정맥
⑥ 임신 또는 수유 중인 여성 (가임기 여성은 효과적인 피임방법 – 호르몬 또는 피임용 격막 – 에 동의해야 한다)
⑦ 조절되지 않는 유증상의 뇌전이
⑧ 최근 5년 이내의 기타 악성질환(단, 다음은 제외; 자궁경부 상피내암, 피부의 기저세포암 또는 편평세포암, 치료된 갑상선암)
⑨ CYP3A4 유도제/억제제 동시 사용
⑩ 심전도로 확인된 QT 연장 (QTc >450 msec)

RECIST 로 평가된 질병 진행으로부터2차 질병 진행까지의 시간(2차 무질병진행 생존기간)

1차 종결시점 (primary endpoint) 은 1차 또는 2차 항암치료로 제피니팁 사용 후 RECIST 1.1 에 의해 질병 진행이 확인된 환자 중 연구자의 판단에 의해 제피티닙을 유지하기로 한 환자에서 두번째 질병 진행이 확인된 시점까지의 무질병진행 생존(PFS) 이다. 무질병진행 생존(PFS)은 연구 시작으로부터 객관적인 질병 진행 또는 어떠한 이유로든 사망한 경우 사망 시점까지의 기간으로 정의한다.

전체 생존기간 (overall survival) / 안전성 및 독성반응 프로파일

전체 생존기간 (overall survival) : 전체 생존기간은 연구 시작 시점으로부터 어떠한 이유로든 사망하기까지의 기간으로 정의한다. 안전성 및 독성반응 프로파일 : 안전성 및 독성 프로파일은 CTCAE 버전 4로 평가한다.

EGFR-변이 NSCLC 환자에서 진행이 발생하는 경우경우, 증후성 진행 시까지 방사선 요법 등 국소 치료와 함께
제피티닙 투여를 유지하는 것이 이익이 된다된다. 그러나 흉막 전이 또는 흉막 삼출이 있는 환자의 경우에는 진행 후
에도 계속해서 제피티닙 을 투여할지 여부는 각각의 증례별로 신중히 결정해야 한다한다.