목적 : 고형암 환자에서 도세탁셀과 병용 투여 시 볼리티닙의 maximal tolerate dose (MTD) 결정 (1상)
MET  증폭을 보이는 진행성 위 선암종을 가진 환자에서 도세탁셀과 병용 투여 시 볼리티닙의 유효성을 조사한다 (2상)
배경&가설 : c-Met 유전자 증폭을 가진 이종이식 모델 Hs746T에서,  최적하 용량 0.6 mg/kg 볼리티닙과 3 mg/kg 도세탁셀은 각각 55.8% 및 80.8%의 TGI를 유도한 반면, 이들의 병용요법은 101.1%의 TGI를 초래하였으며 병용요법 투여군과 이들 두 가지 단독-요법 투여군 간에 통계학적 유의성이 관찰되었다. 볼리티닙과 도세탁셀의 혈장 노출은 임상시험 종료 시점에 마지막 용량 투여 후 결정되었으며 볼리티닙 또는 도세탁셀 병용요법 및 단일 제제 간에 유의한 차이가 없었다. 더 중요한 점은, 병용요법이 동물에서 양호한 내약성을 보였으며 체중 소실이 확인되지 않았다. 이들 결과는 임상에서 볼리티닙 및 도세탁셀 병용요법 사용이 연구할만한 가치가 있을 수 있음을 시사하였다.   일차 요법 기간이나 기간 후 진행을 보이는 진행성 위암 환자에서 허용된 표준 치료는 없다. 실제 임상에서는 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀을 포함하는 탁산계 약물이 진행성 위암의 치료제로 흔하게 선별된다. 
본 임상시험에서는 고형암환자에서 도세탁셀과 병용 투여되는 볼리티닙의 최대내약용량(MTD) 제 1b상에서 계획한다.  제 2상에서는 MET  증폭을 보이는 진행성 위 선암종을 가진 환자에서 볼리티닙의 유효성 및 안전성을 평가하기 위하여 본 임상시험을 계획한다. 볼리티닙의 용량은 이전의 고형 종양에 대한 제 I상 임상시험(ASCO2014 초록 11111)에 기반한다.  

연구계획 : 
제1b상
본 시험은 고형암 환자에서 도세탁셀과 병용 투여되는 볼리티닙을 연구하기 위한 단일-군, 제 I상 임상시험이다. 
도세탁셀은 21일 일정으로 3주마다 60 mg/m2 용량으로 1시간에 걸쳐 IV 주입된다. 
볼리티닙은 최소 200mg부터 21일간 1일 1회 경구 투여된다. 

제2상
본 시험은 MET 과다 발현 또는 증폭을 보이는 진행성 위 선암종 환자에서 2차 항암화학요법으로서 도세탁셀과 병용 투여되는 볼리티닙을 연구하기 위한 단일-군, 제 II상 임상시험이다. 
볼리티닙 (제 1b상 내약 용량에서 결정됨)이 21일간 1일 1회 경구 투여된다. 
도세탁셀은 21일 일정으로 3주마다 60 mg/m2 용량으로 1시간에 걸쳐 IV 주입된다.

제1b상  임상시험용 의약품, 용량 및 투여 방법 
볼리티닙은 경구로 이용 가능한, 강력하고도 선택적인 소분자 c-MET 억제제이다. 볼리티닙 최소200 mg부터 21일간 1일 1회 경구 투여된다.
도세탁셀 60 mg/m2을  3주마다  한번씩 정맥 내 주입을 통해 투여된다. 
제2상  임상시험용 의약품, 용량 및 투여 방법 
볼리티닙은 경구로 이용 가능한, 강력하고도 선택적인 소분자 c-MET 억제제이다. 볼리티닙 은  21일 주기로  1일 1회 (제 1b상 내약 용량에서 결정됨) 투여한다.
도세탁셀 60 mg/m2이 3주마다  정맥 내 주입을 통해 투여된다.

상세내용

제1b상  임상시험용 의약품, 용량 및 투여 방법 
볼리티닙은 경구로 이용 가능한, 강력하고도 선택적인 소분자 c-MET 억제제이다. 볼리티닙 최소200 mg부터 21일간 1일 1회 경구 투여된다.
도세탁셀 60 mg/m2을  3주마다  한번씩 정맥 내 주입을 통해 투여된다. 
제2상  임상시험용 의약품, 용량 및 투여 방법 
볼리티닙은 경구로 이용 가능한, 강력하고도 선택적인 소분자 c-MET 억제제이다. 볼리티닙 은  21일 주기로  1일 1회 (제 1b상 내약 용량에서 결정됨) 투여한다.
도세탁셀 60 mg/m2이 3주마다  정맥 내 주입을 통해 투여된다.

진행성 위 선암종

1. 임상시험 특이 절차를 실시하기 전에 완벽하게 시험대상자 동의를 제공한 경우.
2. 환자가 ≥18세인 경우. 
3. 제 1상 : 조직학 또는 세포학적으로 확진된 국소 진행성 또는 전이성 고형암, 
국소진행성 또는 전이성 고형암에 대해 대체할 수 있는 효과적인 표준치료가 없고
 표준치료에 적합하지 않은 자

- MET증폭이 있는 고형암을 가진 환자의 등록이 선호되나 필수 등록 요건은 아니다. 

제 2상: 일차 요법 기간 동안이나 기간 후 진행성 위 선암종(GEJ를 포함하여)이 진행된 경우.
-  	일차 요법에는 5-플루오로피리미딘계 및 백금계 기반의 이중 요법이 포함되어야 한다.
- 5-플루오로피리미딘계 및 백금계 기반의 이중 요법을 포함하는 보조/선행 항암화학요법이 완료된 지 6개월 이내의 재발은 일차 요법으로 간주될 수 있다. 
-  MET FISH 검사를  통해 환자가 MET 증폭을 보인 경우.
- Immune Target agent therapy 진행 한 경우도 등록 허용 됨. (for example: pembrolizumab, ramucirumab etc Immuno therapy 진행 한 경우.)
4. 이전의 보조/선행 항암화학요법은 일차 요법을 개시하기 6개월 이전에 완료된 경우, 허용된다. 
5. 분석용 생검 검체를 제공하거나 입수될 수 있는 경우; 예, 치료-전 필수 생검 또는 충분한 정량/정성에 입수 가능한 진단적 생검
(VIKTORY 임상시험은 암 돌연변이 및 나노스트링 검사, 복제 수 변이 검사의 선별에 Ion Torrent PGM을 사용한다 (VIKTORY 임상시험의 부록 참조))
6. 환자가 치료와 예정된 방문 및 검사의 실시를 포함하여, 임상시험 기간 동안 임상시험계획서를 준수할 의지가 있고 준수할 수 있는 경우.
7. ECOG 수행능력 지수가 0-1인 경우.
8. 환자의 예상 수명이 예정된 첫 용량 투여일로부터 ≥ 3개월인 경우.
9. 환자가 아래 정의된 대로, 임상시험 치료를 투여하기 전 28일 이내에 측정된 골수, 간 및 신기능에서 허용 가능한 범위를 보이는 경우:
- 헤모글로빈 ≥9.0 g/dL (수혈 허용)
- 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.5 x 109/L
- 백혈구(WBC) > 3 x 109/L
- 혈소판 수 ≥100 x 109/L (수혈 허용)
- 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 시험기관 정상 상한치(ULN) (길버트 질환을 가진 환자는 포함되지 않는다)
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 시험기관 정상 상한치, 간 전이가 존재하는 경우에는 ≤ 5x ULN
- 혈청 크레아티닌 ≤1.5 x 시험기관 ULN 
10. 베이스라인 및 추적 관찰 방문 시점에 영상 또는 신체 검사에 의해 정확하게 평가될 수 있는 측정 가능한 병변이 최소 1개 이상인 경우.
11. 가임 여성의 경우, 임상시험 치료 28일 이내에 실시된 소변 또는 혈청 임신 검사에서 음성 결과가 나오고 제 1일 치료 전에 확진된 경우. 
12. 진행 시 필수 생검에 대한 동의를 제공한 경우(임상적으로 실행 가능한 경우 신선 동결 조직이 의무적일 것이다).

1. 2상: 이전에 진행성 위암치료를 위해 일차요법을 초과하는 항암화학요법을 받은 경우(등록일을 기준으로 휴약기가 6개월이 넘는 보조/선행 항암화학요법은 제외된다) 
2. 이전에 MET 억제제를 이용하여 치료를 받은 적이 있는 경우.
3. 이전에 도세탁셀을 이용하여 치료를 받은 적이 있는 경우.
4. 환자가 이차 원발성 암을 가진 경우, 다음과 같은 경우는 제외된다: 적절하게 치료된 비-흑색종 피부암, 완치된 자궁 상피내암 또는 완치된 기타 고형 종양으로 ≤5년간 질환 소견이 없는 경우.
5. 환자가 HER2 양성을 보이는 경우 (면역조직화학법에 의해 HER2 3+이거나 HER2 SISH +인 경우로 정의). [제외기준의 5번 항목은 제 2상 과제에만 해당됨]
6. 환자가 경구로 투여되는 약물을 삼킬 수 없는 경우.
7. 등록 전 지난 14일간 (또는 사용 제제의 정의된 특성에 따라 더 장기간) 임상시험용 의약품으로 치료를 받은 적이 있는 경우.
8. 환자가 임상시험 치료 전 마지막 투여로부터 3주 이내에 (또는 사용 제제의 정의된 특성에 따라 더 장기간) 전신 항암화학요법, 방사선요법(완화적 사유는 제외)을 투여 받은 경우. 환자는 치료 최소 4주 전에 개시된 경우에 한해, 임상시험 이전 및 기간 동안 골 전이 치료를 위해 비스포스포네이트류 또는 데노수맙을 안정 용량을 투여 받을 수 있다. 
9. 탈모 이외에, 이전 암 치료에 의해 유발된 독성(>CTCAE grade 1)이 진행 중인 경우.
10. 등록 전 4주 이내에 장 폐색이나 CTCAE grade 3 또는 grade 4의 상부 GI 출혈이 있는 경우.
11. 24시간 이내 2회 이상 시점에 휴식기 ECG에서 > 480 msec의 측정 가능한 QTcB를 보이거나 QT 연장 증후군의 가족력이 있는 경우. 
12. 환자가 다음과 같은 심장 장애를 가지는 경우: 조절되지 않는 고혈압(의학적 치료에도 불구하고, BP ≥150/95 mmHg), 베이스라인 좌심실 박출률이 심초음파로 측정 시 <55%의 LLN 미만이거나 시험기관의 MUGA LLN 미만인 경우, 휴식기 ECG에서 심실 박동수가 >100 bpm인 심방 세동을 보이는 경우, 증상성 심부전(NYHA grade II-IV), 이전 또는 현재 심근병증이 있는 경우, 중증의 판막 질환, 조절되지 않는 협심증(의학적 치료에도 불구하고, 캐나다 심혈관 학회 grade II-IV), 치료 개시 전 6개월 이내의 급성 관상동맥 증후군.  
13. 여성 환자가 수유 중이거나 임신 중인 경우 또는 생식능을 가진 남성 또는 여성 환자가 효과적인 피임법을 사용하고 있지 않는 경우.  
14. B형 간염, C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 가지는 것으로 알려진 환자를 포함하여, 중증 또는 조절되지 않는 전신 질환, 활동성 감염, 활성 상태의 출혈 경향 또는 신이식의 소견이 있는 경우. 
15. 피험자가 AZD6094 첫 투약 전에 (또는 2주안에 약물을 중단할 수 없는경우) CYP1A2 또는 CYP3A4의 강력한 억제제, 좁은 치료 범위와 CYP3A4 또는 CYP3A4 기질의 강력한 유도 것으로 알려진 약물 (부록 E)을 투여받은 경우

객관적 반응(2상)

첫 투약 후 8주 마다

용량 제한 독성 (1b상)

각 주기의 제 1일

종양 평가(고형암 반응 평가 기준 1.1)

첫투약 부터 질병 진행시까지 매 8주 마다

이상 반응(부작용에 대한 공통 용어 기준 4.0 버전)

동의 서명한 시점부터 마지막 용량 투여 후 30일 추적 관찰기 까지