췌장암은 예후가 나쁜 대표적인 암으로, 국내에서 암종 별 사망 순위에서 다섯 번째를 차지할 만큼 흔하다. 전이성 췌장암에서 전통적으로 Gemcitabine을 기본으로 해서 다른 항암제와 함께 사용하는 복합 요법이 사용되며, 그 효과가 검증된 복합 항암요법으로는 Gemcitabine/erlotinib, gemcitabine/nab-paclitaxel 등이 있다. 한편 췌장암에서 효과가 입증된 또 다른 약제로는 fluoropyrimidine 계열의 5-FU, S-1, capecitabine 등의 약제가 있으며, 이 약제 중 5-FU를 근간으로 해서 두 가지의 항암제를 함께 사용하는 FOLFIRINOX (5-FU/LV, irinotecan, oxaliplatin) 요법도 전이성 췌장암에서 일차 치료로 그 효과가 검증이 되어서 그 사용이 권고되고 있다. 하지만 FOLFIRINOX 요법의 경우, 2011년 PRODIGE trial의 보고에 의하면 Gemcitabine 단독 군에 비해 중간 전체 생존기간 11.1개월로 유의한 생존기간의 향상 (Hazard ratio 0.57, 95% CI 0.45-0.73)을 보였지만, Grade 3의 독성이 호중구감소증 45.7%, 혈소판감소증 9.1%, 설사 12.7%, 구토 14.5%, 피로감 23.6%로 관찰되어 그 독성이 우려될 만한 수준이었다. 따라서 국내에서는 두 가지 선택 가능한 요법 중에 전이성 췌장암환자의 1차 요법으로 주로 gemcitabine 기반의 복합화학항암요법을 시행하고 있다. 하지만 이러한 일차요법에 실패하거나 저항성을 보이는 경우에 표준화된 2차 요법은 없고 기존 임상 근거를 바탕으로 fluoropyrimidine 기반의 약물 치료가 2차 치료로 여러 진료 지침에 권고되고 있다. 하지만 fluoropyrimidine 단독 요법으로는 무진행 생존 기간이 대부분 2개월 전후로 그 효과가 제한적이다.
본 연구자들은 1차 요법에서 효과가 인정된 FOLFIRINOX를 독성을 고려하여 약제 용량을 감량한 modified FOLFIRINOX의 요법을 개발하여 2상 연구를 진행하였으며 그 효과 및 안정성을 확인하였다 (무진행 생존기간 3.8 개월, 생존기간8.5개월). 이를 근거로 Gemcitabine기반 항암 치료에 실패한 후에 구제화학항암요법으로, 기존의 표준 치료인 Fluoropyrimidine계열인 S-1 단독 치료와 modified FOLFIRINOX 요법을 비교하여, 그 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 무작위 배정 3상 연구를 시행하고자 한다.

Modified FOLFIRINOX arm
D1  Oxaliplatin   65 mg/m2  IV over 90 mins
D1  Irinotecan   135 mg/m2  IV over 90 mins
D1  Leucovorin  400 mg/m2  IV over 2 hrs (= Levofolic acid  200 mg/m2  IV over 2 hrs)
D1-2  5-FU       1000 mg/m2 continuous IV infusion over 24 hrs

질병이 진행하거나 환자가 견딜 수 없는 독성이 나타나지 않으면 2주 마다 반복 투여한다.

Control arm
D1-28  TS-1  40 mg/m2 PO b.i.d

질병이 진행하거나 환자가 견딜 수 없는 독성이 나타나지 않으면, 1일 2회 아침, 저녁 식사 후 28일간 연일 경구 투여하고 그 이후 14일간 휴약한다. 이것을 1 사이클로 하여 반복 투여한다. 다만, 이 약의 투여에 의한 것으로 판단되는 임상 검사치 이상 (혈액검사, 간·신기능 검사) 및 소화기 증상이 발현하지 않아, 안전성에 문제가 없는 경우에는 휴약을 단축할 수 있으나, 그 경우에도 적어도 7일간은 휴약한다.
체표 면적	TS-1 투여 용량
< 1.25 m2	40 mg b.i.d / day
1.25 m2 ≤ 체표 면적 < 1.5 m2	50 mg b.i.d / day
≥ 1.5 m2	60 mg b.i.d / day

시험 약제의 투여 기간
두 약제 군 모두 질병이 진행하거나 독성 등을 이유로 연구자가 더 이상 투여를 받을 수 없다고 생각할 때까지 투여를 한다. 단 modified FOLFIRINOX에서 neuropathy로 2 단계 이상의 감량을 했음에도 불구하고 증상이 지속될 때 oxaliplatin은 제외하고 5-FU/LV, irinotecan만 유지할 수 있다.

상세내용

D1  Oxaliplatin   65 mg/m2  IV over 90 mins
D1  Irinotecan   135 mg/m2  IV over 90 mins
D1  Leucovorin  400 mg/m2  IV over 2 hrs (= Levofolic acid  200 mg/m2  IV over 2 hrs)
D1-2  5-FU       1000 mg/m2 continuous IV infusion over 24 hrs

질병이 진행하거나 환자가 견딜 수 없는 독성이 나타나지 않으면 2주 마다 반복 투여한다.

상세내용

D1-28  TS-1  40 mg/m2 PO b.i.d

체표 면적당 TS-1 투여 용량
< 1.25 m2 -> 40 mg b.i.d / day
1.25 m2 ≤ 체표 면적 < 1.5 m2 -> 50 mg b.i.d / day
≥ 1.5 m2 -> 60 mg b.i.d / day

질병이 진행하거나 환자가 견딜 수 없는 독성이 나타나지 않으면, 1일 2회 아침, 저녁 식사 후 28일간 연일 경구 투여하고 그 이후 14일간 휴약한다. 이것을 1 사이클로 하여 반복 투여한다.

췌장의 악성신생물

1) 조직학적 혹은 세포학적으로 진단된 췌장의 선암
2) 전이성 췌장암
3) 젬시타빈을 포함한 일차 항암화학요법에 실패한 경우 혹은 젬시타빈으로 보조화학요법 후 6개월 이내에 재발한 경우
4) 연령: 19세 이상 70세 이하
5) 전신수행능력 ECOG 수행상태 0 혹은 1
6) 적절한 골수, 간, 신장 및 심장 기능이 확인된 자
•	절대호중구수 ≥ 1.5 x 10^9/리터
•	혈소판수 ≥ 100 x 10^9/리터
•	총빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상상한치
        (배액 시술을 통해 정상치로 회복될 것으로 예상되는 경우, < 3.0x 정상상한치)
•	아스파르테이트아미노전달효소 혹은 알라닌아미노전달효소 ≤ 3 x 정상상한치
        (간전이 동반된 경우, 5 x 정상상한치)
•	크레아티닌 ≤ 1.5밀리그램/데시리터 혹은 크레아티닌청소율 ≥ 50밀리리터/분
7) 동의서에 서명한 자

1) 이전에 이리노테칸 혹은 옥살리플라틴으로 치료받은 병력이 있는 경우
2) 6개월 이내에 5-플루오로우라실을 포함한 플루오로피리미딘 계열의 항암제를 사용한 환자
3) 스테로이드나 방사선요법으로 조절되지 않는 중추신경계 전이가 있는 환자
4) 임상약제에 과민반응의 기왕력이 있는 경우
5) 5년 이내에 비흑색종피부암이나 분화가 잘된 갑상선암, 혹은 경부의 상피내암 이외에 다른 종양의 과거력이 있는 자
6) 비협조적이거나 추적관찰이 불가능하는 등 프로토콜을 따를 수 없는 자
7) 임신이나 수유중인 자
8) 임상 시험 등록 전 2단계 이상의 기능 장애를 동반한 말초신경장애가 있는 자
9) 전신적 치료가 요구되는 활성 감염 또는 심각한 질병이 있는 경우
10) 시험약의 금기에 해당하는 자

전체생존기간

6주마다

치료반응률

6주마다

안전성 및 내약성

매 방문마다

무진행생존기간

6주마다

삶의 질

6주마다

수행 능력이 양호한 gemcitabine 기반의 치료에 불응성을 보이는 전이성췌장암 환자 80명이 본 임상시험에 등록되었다. S-1 단독요법에 비해 mFOLFIRINOX 요법은 전체생존률, 무진행생존률을 개선시켰으며, objective response rate 및 disease control rate 또한 의미있게 높았다. 3-4등급의 치료 관련 독성은 S-1 단독요법군에서 양호하였으나, 독성으로 인한 치료중단율은 차이가 없었다.