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  • 상 태 : 등록
    • 최초제출일 : 2018/06/15
    • 검토/등록일 : 2018/09/14
    • 최종갱신일 : 2018/09/04
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1. 연구개요

연구개요
CRIS등록번호 KCT0003183 
연구고유번호 2016-09-058 
요약제목 EGFR TKI에 실패하였고 뇌 및/또는 수막 전이가 동반되었으며 T790M 돌연변이가 있는 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 한 AZD9291의 공개, 다기관, 제 2상 시험 
연구제목 EGFR TKI에 실패하였고 뇌 및/또는 수막 전이가 동반되었으며 T790M 돌연변이가 있는 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 한 AZD9291의 공개, 다기관, 제 2상 시험  
연구약어명 AZD9291_BM/LM 
식약처규제연구 예(Yes)
IND/IDE Protocol여부 예(Yes)
타등록시스템 등록여부 예(Yes)
타등록시스템/등록번호 ClinicalTrials.gov-NCT03257124 
임상연구 요양급여
적용 신청 여부
신청 중(Submitted pending)

2. 임상연구윤리심의

임상연구윤리심의
승인상태 제출 후 승인(Submitted approval) 
승인번호 SMC 2016-09-058-004 
승인일 2017-03-14 
위원회명 삼성서울병원 기관윤리심의위원회 
위원회주소 서울특별시 강남구 일원로 81 
위원회 전화번호 02-3410-2973 
자료모니터링위원회 아니오(No)  

3. 연구자

연구자정보
연구책임자  
성명 안명주 
직위 교수 
전화번호 02-3410-3438 
기관명 삼성서울병원 
연구실무담당자  
성명 안명주 
직위 교수 
전화번호 02-3410-3438 
기관명 삼성서울병원 
등록관리자  
성명 안명주 
직위 교수 
전화번호 02-3410-3438 
기관명 삼성서울병원 

4. 연구현황

연구현황 정보
연구참여기관 다기관 (기관수 : 7)
전체연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2017-05-16 , 실제등록(Actual)
목표대상자 수 80 명
자료수집종료일 2019-12-31 , 예정(Anticipated)
연구종료일 2019-12-31 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 1
기관명 삼성서울병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2017-05-16 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 2
기관명 의료법인 길의료재단 길병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2017-09-21 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 3
기관명 학교법인가톨릭학원가톨릭대학교서울성모병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-01-08 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 4
기관명 학교법인연세대학교의과대학세브란스병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2017-10-31 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 5
기관명 학교법인 울산공업학원 울산대학교병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-12-01 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 6
기관명 한국보훈복지의료공단 중앙보훈병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-12-01 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 7
기관명 충북대학교병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2017-12-22 , 실제등록(Actual)

5. 연구비지원기관

연구비지원기관 정보
연구비지원기관 1   
기관명 한국아스트라제네카 (주) 
기관종류 제약회사 
연구과제번호 ESR -16-11752 

6. 연구책임기관

연구책임기관 정보
연구책임기관 1   
기관명 삼성서울병원 
기관종류 의료기관 

7. 연구요약

연구요약 정보
연구요약 비소세포폐암(NSCLC)은 전세계 암 사망의 주 원인이다. 상피 성장인자 수용체(EGFR) 돌연변이 및 이를 표적으로 하는 제피티닙, 엘로티닙, 아파티닙 등의 약물을 밝혀냄으로써 EGFR 돌연변이 비소세포폐암 환자에서 임상적 결과가 개선됨에 따라, 이는 일차 요법에서 표준 치료가 되었다.
하지만 질병의 경과 도중 뇌 전이(BM) 및/또는 수막 전이(LM)를 비롯한 중추신경계(CNS) 전이의 발생률이 증가하고 있으며, 특히 EGFR 돌연변이가 있는 환자에서는 중추신경계 전이가 40% 까지도 발생하게 된다. 이 현상의 배후 가설은 현재 EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI)의 혈뇌 장벽(BBB) 투과가 제한적이어서 중추신경계 질병의 치료 또는 예방 효과가 없기 때문인 것으로 설명할 수 있다. 증상이 있는 뇌 전이 환자의 경우, 방사선 요법이 유일한 표준 치료로 고려되며 중추신경계 전이의 치료/예방을 위해 입증된 분자 표적 요법은 없다. 중추신경계 질환의 생존 중앙값이 좋지 않으며, 따라서 혈뇌 장벽을 효과적으로 통과할 수 있는 새로운 약물 개발의 필요성이 대두되었다. 게다가, EGFR TKI 치료를 받는 환자에서는 획득 저항성이 발생하며, T790M은 저항성 기전의 50-60%를 차지한다.
AZD9291은 야생형 EGFR에 작용하지 않으면서 감수성 EGFR 돌연변이 및 T790M 저항성 돌연변이에 선택적인 강력하고 비가역적인 경구용 EGFR TKI이다. 전임상시험에서는 AZD9291이 유의한 뇌 내 농도를 나타내면서 EGFR 돌연변이 뇌 전이에 대항하는 활성을 갖는다는 것을 보여 주었다. 또한 진행 중인 제 1상 시험을 통해, 뇌 전이가 있는 환자를 포함하여 진행 단계의 EGFR 돌연변이 비소세포폐암이 있는 환자에서 AZD9291의 항종양 활성이 보고되었다. 보다 최근에는 160 mg 용량의 AZD9291이 EGFR 돌연변이 비소세포폐암으로 인한 수막 질환이 있으며 이전에 많은 치료를 받은 환자에서도 유효성을 나타냈다. 반응 평가가 가능한 11명 중 6명의 환자가 영상검사상 수막 전이의 개선을 나타냈고, 약물 시작 시점의 신경학적 검사에서 비정상이었던 환자 7명 중 3명은 증상 개선을 경험하였다. AZD9291과 비교하여, 다른 3세대 EGFR TKI인 로실레티닙(rociletinib) 또는 HM61713은 NSCLC의 중추신경계 질병 대부분에서 효과적인 것으로 보고된 적이 없다. 하지만 지금까지 시행된 AZD9291 임상 시험은 경험적 증례만을 보여주었거나 T790M 돌연변이 상태에 대한 정보가 불명확하여 AZD9291의 뇌 및/또는 수막 전이에 대한 보다 체계화 된 임상 시험이 요구된다.
이러한 자료에 근거하여, EGFR TKI에 실패하였고 뇌 및/또는 수막 전이가 동반되었으며 T790M 돌연변이가 있는 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 AZD9291의 제 2상 시험을 실시하고자 한다.  

8. 연구설계

연구설계 정보
연구종류 중재연구(Interventional Study) 
연구목적 치료(Treatment)    
임상시험단계 Phase2 
중재모형 단일군(Single Group)    
눈가림 사용안함(Open) 
배정 비무작위배정(Non-RCT) 
중재종류 의약품(Drug)    
중재 상세설명 환자들은 160 mg/day의 AZD9291을 경구로 투여 받는다(1주기는 28일로 구성). 시험대상자(인슐린 의존성 당뇨가 있는 시험대상자 제외)는 투여 전 ≥ 1시간 동안과 투여 후 ≥ 2시간까지 반드시 금식해야 한다. 이러한 금식 기간 동안, 물은 허용된다. 질병 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 환자나 시험자의 치료 중단 요청 시까지 주기를 반복한다. 유효성이 입증되면, 환자는 지속적으로 치료를 받을 수 있다.  
중재군 수
중재군 1 중재군명 뇌전이 코호트와 수막전이 코호트 
목표대상자 수 80 명
중재군유형 시험군(Experimental) 
상세내용 환자들은 160 mg/day의 AZD9291을 경구로 투여 받는다(1주기는 28일로 구성). 시험대상자(인슐린 의존성 당뇨가 있는 시험대상자 제외)는 투여 전 ≥ 1시간 동안과 투여 후 ≥ 2시간까지 반드시 금식해야 한다. 이러한 금식 기간 동안, 물은 허용된다. 질병 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 환자나 시험자의 치료 중단 요청 시까지 주기를 반복한다. 유효성이 입증되면, 환자는 지속적으로 치료를 받을 수 있다. 

9. 대상자선정기준

대상자선정기준 정보
연구대상 상태/질환 * 신생물
 EGFR TKI에 실패하였고 뇌 및/또는 수막 전이가 동반되었으며 T790M 돌연변이가 있는 비소세포폐암 환자를 대상
희귀질환 여부 아니오(No)
대상자 포함기준 성별 둘다(Both) 
연령 19 세(Year) ~ No Limit
설명 ① EGFR TKI(제피티닙, 엘로티닙, 아파티닙, 또는 기타)에 실패하였고 (2nd line 의 경우 1차 치료로 EGFR TKI 사용, 3rd line 의 경우 적어도 한번의 EGFR TKI 치료를 포함) 중추신경계 질병(뇌 및/또는 수막 전이)이 발생하였으며, 뇌전이(BM) 코호트의 경우 조직 또는 혈장에 T790M 돌연변이가 있는 비소세포폐암 환자, 수막 전이(LM) 코호트의 경우 조직 또는 혈장 또는 뇌척수액에 T790M 돌연변이가 있는 비소세포폐암 환자. (두개 내 병변에 대한 방사선 요법을 받거나 받지 않은 경우 모두 가능. 또한 두개 외 진행 유무에 상관 없음.)
② 3세대 EGFR TKI(AZD9291 (80 mg), 로실레티닙, HM61713 또는 기타)에 실패한 경우에는 중추신경계 진행이 발생하였으나 두개 외 질병이 안정적인 자
③ 연령 ≥만 19세
④ ECOG 수행능력 상태 0-2
⑤ 뇌 전이(BM)의 경우, 자기 공명 영상(MRI)에서 최장 직경 ≥ 10mm인 측정 가능한 1개 이상의 두개 내 병변
⑥ 수막 전이(LM)의 경우, MRI를 통해 평가할 수 있는 1개 부위 이상의 수막 전이 병변
⑦ 아래와 같이 입증되는 적절한 장기 기능;
절대 호중구 수 > 1.5 x 109/L; 혈소판 > 100 x 109/L; 총 빌리루빈 ≤1.5 x UNL; AST 및/또는 ALT < 5 x UNL, CCr ≥ 50mL/min
⑧ 여성 시험대상자의 경우, 반드시 가임 상태가 아니어야 함.
⑨ 임상시험 계획서를 준수할 의향과 능력이 있는 자
⑩ 서면 시험대상자 동의에 서명한 경우.  
대상자 제외기준 ① 2주 이내에 넓은 방사선 조사 부위에 방사선 요법(전뇌방사선조사=WBRT or 반신조사=hemibody RT)을 받았거나 1주 이내에 완화를 위해 제한적인 방사선 조사 부위에 방사선 요법(국소부위방사선조사=Localizded RT or 감마나이프수술=GKS)을 받은 경우.
② 이전 항암 요법으로 인해, CTCAE 1등급을 초과하는 해결되지 않은 독성이 존재하는 경우.
③ 심박수를 보정한 평균 QT 간격(QTc) ≥ 470 ms
④ 조절되지 않는 고혈압, 활동성 출혈 또는 활동성 감염을 포함하여, 조절되지 않는 전신 질환.
⑤ 간질성 폐 질환, 약물 유도성 간질성 폐 질환, 스테로이드 치료를 필요로 한 방사선 폐장염의 과거 병력.
⑥ AZD9291에 대한 과민증의 과거력
⑦ 종양과 무관한 두개 내 출혈이 확인된 경우
⑧ 불응성 오심 및 구토  
건강인 참여 여부  

10. 결과변수

결과변수 정보
주요결과변수 유형 유효성(Efficacy) 
주요결과변수 1 
평가항목 중추신경계(CNS)에서의 전체 반응률(ORR)-뇌 전이(BM) 코호트, 전체 생존(OS) -뇌 전이를 동반하거나 동반하지 않은 수막 전이(LM) 코호트 
평가시기 BM 코호트의 경우, 일차 평가변수는 측정 가능 질병이 있으며 RECIST 1.1 기준을 이용하여 1회 이상의 방문에서 CR(완전 반응) 또는 PR(부분 반응)의 반응을 보이고 그러한 반응이 최소 4주 후에 확인된 시험대상자의 수(%)로 정의되는 객관적 반응률(ORR)이다. • LM 코호트의 경우, 전체 생존(OS)은 시험 시작 일자부터 모든 원인의 사망 일자까지 측정한다. 
보조결과변수 1 
평가항목 전신 질병 조절률(DCR), 뇌의 질병 진행까지 걸린 시간, 뇌 전이(BM) 코호트에서의 무진행 생존(PFS), 전체 생존(OS), 이상반응(AE), 조직, 혈장 또는 뇌척수액(CSF) 내 EGFR 돌연변이/T790M의 탐색적 분석 
평가시기 측정 가능 질병이 있으며 RECIST 1.1 기준을 이용하여 1회 이상의 방문에서 CR(완전 반응), PR(부분 반응) 또는 SD(안정 병변)의 반응을 보이고 그러한 반응이 최소 4주 후에 확인된 시험대상자의 수(%)로 정의되는 질병 조절률(DCR).뇌의 질병 진행까지 걸린 시간: 뇌의 질병 진행까지 걸린 시간은 시험 시작 일자부터 BM 또는 LM의 진행 일자까지 측정한다. 무진행 생존(PFS)은 시험 시작 일자부터 질병 진행 또는 모든 원인의 사망 일자까지 측정한다. 전체 생존(OS): OS는 시험 시작 일자부터 모든 원인의 사망 일자까지 측정한다. 이상반응(AE): 이상반응은 CTCAE 척도, 버전 4에 따라 측정한다. 조직, 혈장 또는 뇌척수액(CSF) 내 EGFR 돌연변이/T790M의 탐색적 분석: EGFR 돌연변이 및 T790M 돌연변이 검사는 원발 종양 조직과 혈장 또는 CSF의 무세포 DNA에 대해 수행한다. 

11. 연구결과 및 발표

연구결과 및 발표 정보
연구결과 등록유형 아니오(No)

12. 연구데이터 공유(익명화된 연구대상자 데이터)

연구데이터 공유 정보
결과 공유 계획 아니오(No) 
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