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    • 최초제출일 : 2018/05/29
    • 검토/등록일 : 2018/06/07
    • 최종갱신일 : 2018/06/07
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1. 연구개요

연구개요
CRIS등록번호 KCT0002919 
연구고유번호 2015-04-027-002 
요약제목 엡스타인 바 바이러스 양성인 미만성 거대 B세포 림프종에서 ibrutinib과 리툭시맙-CHOP 병합요법의 효과에 대한 파일럿 연구 
연구제목 엡스타인 바 바이러스 양성인 미만성 거대 B세포 림프종에서 ibrutinib과 리툭시맙-CHOP 병합요법의 효과에 대한 파일럿 연구  
연구약어명 IVORY 
식약처규제연구 예(Yes)
IND/IDE Protocol여부 아니오(No)
타등록시스템 등록여부 예(Yes)
타등록시스템/등록번호 ClinicalTrials.gov-NCT02670616 
임상연구 요양급여
적용 신청 여부
신청 중(Submitted pending)

2. 임상연구윤리심의

임상연구윤리심의
승인상태 제출 후 승인(Submitted approval) 
승인번호 SMC-2015-04-027-002 
승인일 2015-07-24 
위원회명 삼성서울병원 기관윤리심의위원회 
위원회주소 서울특별시 강남구 일원로 81 
위원회 전화번호 02-3410-2973 
자료모니터링위원회 예(Yes)
위원회명 국문 : 림프종 연구회 독립적인 자료 및 안전성 모니터링 위원회    

3. 연구자

연구자정보
연구책임자  
성명 김원석 
직위 연구조정자 및 책임연구자 
전화번호 02-3410-6548 
기관명 삼성서울병원 
연구실무담당자  
성명 김원석 
직위 연구조정자 및 책임연구자 
전화번호 02-3410-6548 
기관명 삼성서울병원 
등록관리자  
성명 박가은 
직위 CRA 
전화번호 070-7014-4162 
기관명 삼성서울병원 

4. 연구현황

연구현황 정보
연구참여기관 다기관 (기관수 : 21)
전체연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2016-10-04 , 실제등록(Actual)
목표대상자 수 21 명
자료수집종료일 2021-06-30 , 예정(Anticipated)
연구종료일 2021-12-31 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 1
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2016-10-04 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 2
기관명 이화여자대학교의과대학부속목동병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2017-02-16 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 3
기관명 서울대학교병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2017-03-08 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 4
기관명 계명대학교동산병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2017-07-13 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 5
기관명 삼성서울병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2017-08-31 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 6
기관명 충남대학교병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-03-08 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 7
기관명 화순전남대학교병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-04-27 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 8
기관명 영남대학교병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-05-10 , 실제등록(Actual)
참여기관별 연구진행현황 9
기관명 경상대학교병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-10-01 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 10
기관명 경희대학교병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-10-01 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 11
기관명 부산대학교병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-10-01 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 12
기관명 순천향대학교부속부천병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-10-01 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 13
기관명 순천향대학교부속 천안병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-10-01 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 14
기관명 (학교법인)인제대학교부산백병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-10-01 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 15
기관명 전북대학교병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-10-01 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 16
기관명 한림대학교성심병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-10-01 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 17
기관명 고신대학교복음병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-10-01 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 18
기관명 길병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-10-01 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 19
기관명 학교법인 고려중앙학원 고려대학교의과대학부속병원(안암병원) 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-10-01 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 20
기관명 동아대학교병원 
연구모집현황 모집 중(Recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-10-01 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 21
기관명 연세대학교 원주세브란스기독병원 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2018-10-01 , 예정(Anticipated)

5. 연구비지원기관

연구비지원기관 정보
연구비지원기관 1   
기관명 (주)한국얀센 
기관종류 제약회사 
연구과제번호 54179060LYM2003 

6. 연구책임기관

연구책임기관 정보
연구책임기관 1   
기관명 삼성서울병원 
기관종류 의료기관 

7. 연구요약

연구요약 정보
연구요약 1. 연구 목적
1) 일차 목표
: Ibrutinib + R-CHOP의 완전 반응율 (CR)
2) 이차 목표
: 독성 프로파일
: 무진행 생존
: 전체 생존

2. 연구의 배경, 가설
: EBV-양성 미만성 거대 B세포 림프종은 EBV-매개 발암 신호전달 경로 활성화를 보이며, 이러한 다양한 세포 내 경로가 이 질환에서 잠재적인 치료 표적이 될 수 있다 (Ok CY et al. Blood 2013; 122:328-340).
따라서, EBV-관련 단백질, LMP1은 PI3K/Akt 및 NF-kB 활성화와 같이 여러 하류 경로 분자의 활성화를 유도할 수 있다. NF-kB의 활성화는 미만성 거대 B세포 림프종의 생존 연장 및 공격적인 표현형에 기여하는 필수적인 요인들 중 하나이다. 미만성 거대 B세포 림프종의 보다 공격적인 아형인 활성화 B세포양 형태에서, 만성 활성 B세포 수용체 신호전달 및 MYD88 돌연변이가 NF-kB 전사 및 활성화를 촉진하는 것으로 알려져 있다. 결과적으로, B세포 수용체 신호전달 경로를 매개하는 핵심 분자인 Bruton 티로신 키나제 (BTK)가 중요한 역할을 할 수 있으며, BTK는 미만성 거대 B세포 림프종에서 치료 표적으로 대두되었다. 미만성 거대 B세포 림프종에서 B세포 수용체 신호전달 경로와 PI3K/Akt 경로 간의 밀접한 연관성을 고려하면, BTK를 표적으로 하는 것이 EBV-양성 미만성 거대 B세포 림프종의 치료 결과를 개선하는 데 도움이 될 수 있다 (Ok CY et al. Blood 2013; 122:328-340).
BTK 억제제인 ibrutinib은 B세포 수용체 신호전달 경로를 표적으로 하여 B세포 비호지킨 림프종에 대해 활성을 지닌다. 결과적으로, 맨틀세포 림프종과 같은 몇몇 B세포 림프종 형태에서 ibrutinib의 항종양 효과의 증거가 축적되었다. EBV-양성 미만성 거대 B세포 림프종이 달리 명시되지 않은 (NOS) 미만성 거대 B세포 림프종에 비해 치료에 대해 불량한 반응을 보이는 것으로 알려졌음을 감안할 때, 표준 화학요법, rituximab-CHOP에 ibrutinib의 추가는 이러한 환자들에서 이득을 제공할 수 있다.

3. 연구에 등록될 대상자
: 새롭게 진단된, 조직학적으로 입증된 EBV-양성 미만성 거대 B세포 림프종(EBV 양성 기준: 미만성 거대 B세포 림프종 세포에 EBV에 대한 면역화학염색에서 EBER 양성 종양 세포가 전체 종양 세포 중 20% 이상인 경우로 정의 ) 환자가 대상이다.

4. 진행될 중재
1)Ibrutinib: 치료 종료 시까지 경구로 일일 560 mg
2)Rituximab-CHOP
3) 치료 1회 주기: 21일
4) 총 치료 주기: 6회

5. 측정할 결과변수
1) 일차 유효성 데이터
• 일차 유효성 데이터는 6주기 후 완전반응 도달유무로 판단한다. 이를 위해 베이스라인 및 3주기, 그리고 6주기에 종양 병변에 대한 영상 검사 (나선형 CT 스캔, PET/CT)를 시행한다.
• 반응 평가는 Cheson et al이 제안한 기준을 토대로 하여 실시한다. 측정 가능한 병변이 피부인 경우, 반응 평가를 위해 CT 스캔 대신에 피부 병변에 대한 사진이 허용된다. 완전 반응율은 완전 반응 (CR)을 보인 대상자의 백분율로 정의한다.
• 만약 대상자가 계획된 6주기의 임상시험을 완료하지 못하고 중도에 탈락한 경우는 해당 대상자의 마지막 반응평가 결과로 대체한다.
2) 이차 유효성 데이터
• 무진행 생존은 대상자가 등록된 시점부터 최초로 재발 또는 진행성 질병이 객관적으로 기록된 날까지 측정한다 (치료 시작 후 최소 측정 기록이 진행성 질병에 대한 기준 값이 될 것이다).
• 전체 생존율 (최초 치료일부터 사망일까지 계산).
• 안전성은 이상반응과 표준 임상검사실 및 혈액학적 소견을 분석하여 평가한다. NCIC CTG v4에 기반하여 임상 및 검사실 독성/증상의 등급을 매긴다. NCIC CTG에 보고되지 않은 이상반응은 경증, 중등도 및 치명적으로 범주화한다.  

8. 연구설계

연구설계 정보
연구종류 중재연구(Interventional Study) 
연구목적 치료(Treatment)    
임상시험단계 Phase2 
중재모형 단일군(Single Group)    
눈가림 사용안함(Open) 
배정 해당사항없음(Not Applicable) 
중재종류 의약품(Drug)    
중재 상세설명 <이브루티닙과 리툭시맙-CHOP 병합요법>
1. 이브루티닙
• 용량 및 투여 경로: 치료 종료 시까지 경구로 일일 560 mg
• 1 주기: 21-일 주기
• 대상자에게 1주기 제 1일부터 시작해서 ibrutinib 560mg (용량 140 mg * 4캡슐) 1일 1회 경구 복용하도록 지시한다.

2. 리툭시맙-CHOP
• 치료 1회 주기: 21일
• 총 치료 주기: 6회
리툭시맙 375 mg/m2, 주기 첫 날(주입경로 : 정맥 내), 사이클로포스마마이드 750 mg/m2, 주기 첫 날(주입경로 : 정맥 내), 독소루비신 50 mg/m2, 주기 첫 날(주입경로 : 정맥내), 빈크리스틴 1.4 mg/m2, 주기 첫 날(주입경로 : 정맥내); 프레드니솔론 100mg, 주기 제1일~제5일(주입경로 : 경구)  
중재군 수
중재군 1 중재군명 이브루티닙과 리툭시맙-CHOP 병합요법(단일군) 
목표대상자 수 21 명
중재군유형 시험군(Experimental) 
상세내용 <이브루티닙과 리툭시맙-CHOP 병합요법> 1. 이브루티닙 • 용량 및 투여 경로: 치료 종료 시까지 경구로 일일 560 mg • 1 주기: 21-일 주기 • 대상자에게 1주기 제 1일부터 시작해서 ibrutinib 560mg (용량 140 mg * 4캡슐) 1일 1회 경구 복용하도록 지시한다. 2. 리툭시맙-CHOP • 치료 1회 주기: 21일 • 총 치료 주기: 6회 리툭시맙 375 mg/m2, 주기 첫 날(주입경로 : 정맥 내), 사이클로포스마마이드 750 mg/m2, 주기 첫 날(주입경로 : 정맥 내), 독소루비신 50 mg/m2, 주기 첫 날(주입경로 : 정맥내), 빈크리스틴 1.4 mg/m2, 주기 첫 날(주입경로 : 정맥내); 프레드니솔론 100mg, 주기 제1일~제5일(주입경로 : 경구) 

9. 대상자선정기준

대상자선정기준 정보
연구대상 상태/질환 * 신생물
 Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma
희귀질환 여부 아니오(No)
대상자 포함기준 성별 둘다(Both) 
연령 19 세(Year) ~ No Limit
설명 1) 새롭게 진단된, 조직학적으로 입증된 EBV-양성 미만성 거대 B세포 림프종
A. EBV 양성 기준: 미만성 거대 B세포 림프종 세포에 EBV에 대한 면역화학염색에서 EBER 양성 종양 세포가 전체 종양 세포 중 20% 이상인 경우로 정의
B. 조직학적으로 미만성 거대 B세포 림프종의 진단을 위한 WHO classification 2008의 기준을 충족
2) 혈액학 수치가 반드시 다음 한계 이내여야 한다:
A. 성장인자 지원에 상관 없이, 절대 호중구 수 (ANC)  1000/mm3
B. 어느 상황에서든 수혈 지원에 상관 없이, 혈소판 100,000/mm3 또는 골수 침범이 있을 경우 50,000/mm3
C. 헤모글로빈 ≥ 10.0 g/dL (수혈을 받거나 에리트로포이에틴을 투여할 수 있다)
3) 생화학 수치가 다음 한계 이내여야 한다:
A. 알라닌 아미노기전이효소 (ALT) 및 아스파라진산 아미노기전이효소 (AST) ≤ 3 x 정상 상한치 (ULN)
B. 빌리루빈 상승이 길버트 증후군에 의한 것이거나 비-간(non-hepatic) 유래가 아닌 한, 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN
C. 혈청 크레아티닌 ≤ 2 x ULN 또는 추정 사구체 여과율 (Cockroft Gault) ≥ 40 mL/min/1.73m2
D. 혈청 칼슘 ≤ 12.0 mg/dL
4) 가임기 여성 및 성생활을 하는 남성은 임상시험 도중 및 이후에, 임상시험에 참여하는 대상자의 피임법 사용에 관한 현지 규정에 일치하는 고효율의 피임법을 반드시 실시해야 한다. 남성은 임상시험 도중 및 이후에 정자를 제공하지 않을 것에 반드시 동의해야 한다. 여성의 경우, 이러한 제한이 시험약의 최종 투여 후 1개월 동안 적용된다. 남성의 경우, 이러한 제한이 시험약의 최종 투여 후 3개월 동안 적용된다.
5) 가임기 여성은 스크리닝 시점에 혈청 (베타-사람 융모성 성선자극호르몬 [ hCG]) 또는 소변 임신 검사에서 반드시 음성이어야 한다. 임신 또는 모유 수유 중인 여성은 이 임상시험에 적합하지 않다.
6) 생체표지자를 포함하여 이 임상시험의 목적 및 필요한 절차를 이해했으며 임상시험에 참여할 의사가 있음을 나타내는 대상자 동의서에 서명해야 한다 (또는 대상자의 대리인이 반드시 서명해야 한다).
7) 적어도 1개 이상의 측정 가능한 병변
8) ECOG PS 0-2
9) 대상자 동의
10) 연령 ≥ 19세  
대상자 제외기준 1) 임의의 종류의 화학요법을 포함하여 EBV-양성 DLBCL에 대한 이전 치료 과거력
• 예외: a) 프레드니솔론 100mg 또는 등가 용량의 모든 스테로이드 유형은 허용된다 (최대 7일); b) 종괴 효과와 관련된 증상을 경감하기 위한 방사선 조사는 허용된다
2) 암종 수막염이 알려졌거나 또는 그 과거력, 또는 증상성 연수막 질환 또는 CT나 MRI 스캔 상에 이차성 CNS 침범의 증거.
3) 임신 또는 모유 수유중임.
4) 등록 4주 이내의 대수술.
5) 등록 전 6개월 이내에 뇌졸중 또는 두개 내 출혈의 과거력.
6) 와파린 또는 등가의 비타민 K 길항제 (예: phenprocoumon)를 이용한 항응고 요법을 요하는 경우.
7) 강력한 CYP3A 억제제를 이용한 치료를 요하는 경우.
8) 스크리닝 전 6개월 이내에 조절되지 않거나 증상성인 부정맥, 울혈성 심부전 또는 심근경색과 같은 임상적으로 유의한 심혈관 질환, 또는 뉴욕 심장협회 기능적 분류에 의해 정의한 Class 3 (중등도) 또는 Class 4 (중증)의 심장 질환.
9) 등록 4주 이내에 약독화 생백신을 접종 받은 경우.
10) 사람 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 활성 C형 간염 바이러스 또는 활성 B형 간염 바이러스 감염의 알려진 과거력 또는 정맥 내 (IV) 항생제를 요하는 조절되지 않는 활성 전신 감염.
11) 시험자가 판단하기에 대상자의 안전을 위태롭게 하거나, ibrutinib 캡슐의 흡수나 대사를 방해하거나 또는 임상시험 결과를 과도한 위험에 처하게 할 수 있는, 생명을 위협하는 질병, 의학적 상태 또는 기관계 기능부전.  
건강인 참여 여부 아니오(No)

10. 결과변수

결과변수 정보
주요결과변수 유형 유효성(Efficacy) 
주요결과변수 1 
평가항목 완전 반응율(완전 반응율은 완전 반응 (CR)을 보인 대상자의 백분율로 정의한다.) 
평가시기 베이스라인 및 3주기, 그리고 6주기에 종양 병변에 대한 영상 검사 (나선형 CT 스캔, PET/CT)를 시행한다. 
보조결과변수 1 
평가항목 무진행 생존율 
평가시기 대상자가 등록된 시점부터 최초로 재발 또는 진행성 질병이 객관적으로 기록된 날까지 측정한다 (치료 시작 후 최소 측정 기록이 진행성 질병에 대한 기준 값이 될 것이다). 
보조결과변수 2 
평가항목 전체 생존율 
평가시기 최초 치료일부터 사망일까지 계산 
보조결과변수 3 
평가항목 안전성(이상반응과 표준 임상검사실 및 혈액학적 소견을 분석하여 평가) 
평가시기 동의 취득 후부터 마지막 투약 후 30일까지 평가 

11. 연구결과 및 발표

연구결과 및 발표 정보
연구결과 등록유형 아니오(No)

12. 연구데이터 공유(익명화된 연구대상자 데이터)

연구데이터 공유 정보
결과 공유 계획 아니오(No) 
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