*연구목표
- RICTOR 증폭 고형암 환자에서 구제요법으로서 vistusertib(AZD2014)의 유효성 및 안전성을 조사
- 임상 유효성의 이차 척도를 평가
- 사전에 계획한 하위군 분석
- Vistusertib(AZD2014)의 안전성 및 내약성을 평가

*배경
표준 화학요법에 불응성인 RICTOR 증폭 고형암 환자에서 vistusertib(AZD2014)의 제2상 임상시험

*치료계획
조직학 쪼는 세포학적으로 기록된 대장암, 간암, 담도암, 췌장암 및 희귀암을 포함한 진행성 미치 전이성 고형암이 있는 성인 환자를 대상으로 한다.

표준 화학요법에 불응성인 RICTOR 증폭 고형암 환자에서 vistusertib(AZD2014)의 제II상 임상시험

상세내용

28일 주기에서 D1-28 동안 vistusertib(AZD2014) 50mg BD 연속 투여한다.

RICTOR 증폭 고형암 환자

1. 어떠한 임상시험 특정 절차라도 실시하기 전에 완전한 시험대상자 동의서의 제공.
2. 환자는 반드시 18세 이상이어야 한다. 
3. 표준 화학요법 후에 진행된 진행성 고형암 (조직학 또는 세포학적으로 기록된 대장암, 간암, 담도암, 췌장암 및 희귀암 포함).
– 희귀암은 육종, 신경내분비 암종, 흑색종, 소장암, 신세포암, 전립선암 및 방광암으로 정의한다.
– 표준 화학요법은 각 종양 유형에 대해 전문가 또는 가이드라인에서 권장하는 화학요법으로 정의한다. 
– 본 임상시험계획서에서 용인되는 선행 화학요법은 면역 표적 제제 요법 (pembrolizumab, ramucirumab 등)을 포함한 화학요법 제제이다.
4. 종양 검체의 제공 (절제 또는 생검으로부터)
5. NGS(차세대염기서열분석)에 의한 RICTOR 증폭이 있는 환자. (NGS CNV 검사상 COPY GAIN 의 NUMBER 가 5이상으로 정의)
6. 치료 및 예정된 방문과 검사를 받는 것을 포함하여, 임상시험 기간 동안 임상시험계획서를 준수할 의지 및 능력이 있는 환자.
7. ECOG 수행 상태 0-1.
8. 환자들은 제안된 최초 투여일로부터 반드시 기대 여명이 3개월 이상이어야 한다.
9. 환자들은 임상시험 치료의 최초 투여 전 28일 이내에 측정했을 때, 아래와 같이 정의한 용인되는 골수, 간 및 신 기능을 가지고 있어야 한다:
– 헤모글로빈 ≥9.0 g/dL (수혈은 허용된다)
– 절대 호중구 수 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
– 백혈구 (WBC) > 3 x 109/L
– 혈소판 수 ≥100 x 109/L (수혈은 허용됨)
– 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 시험기관 정상 상한 (ULN)
– 간 전이가 있지 않은 한 AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 시험기관 정상 상한, 간 전이가 존재할 경우에는 반드시 ≤ 5x ULN
– 혈청 크레아티닌 ≤1.5 x 시험기관 ULN 
10. 베이스라인 및 추적조사 방문에서 영상 또는 신체 검사에 의해 정확하게 측정할 수 있는 측정 가능한 병변이 적어도 1개 이상.
11. 임상시험 치료 전 28일 이내에 소변 또는 혈청 임신 검사 음성이고, 제1일 투여 전에 확인됨. 가임기 환자는 적절한 피임법 (신뢰성이 높은 방법 2가지)을 사용 중이어야 하며, 모유 수유를 하지 않아야 하고, 투여를 시작하기 전에 임신 검사에서 반드시 음성이어야 한다. 또는 환자들은 스크리닝에서 다음 기준 중 한 가지를 충족함으로써 비-가임의 증거가 반드시 있어야 한다:
- 폐경-후 – 연령이 50세 이상이고 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 적어도 12개월 동안 무월경인 상태로 정의.
- 자궁적출술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관절제술에 의한 비가역적인 수술적 불임의 기록, 그러나 난관결찰술은 아님

1. 진행성 상황에서 각 종양 유형의 치료를 위해 권장 치료 차수 및 화학요법을 받지 않은 환자.
2. PIK3CA, AKT 또는 mTOR 억제제 또는 혼합 PI3K / mTOR 활성이 있는 제제의 선행 치료.
3. 다른 원발암이 있는 환자. 예외: 적절하게 치료된 비-흑색종성 피부암, 완치적으로 치료된 자궁경부의 상피내암 또는 ≤5 년 동안 질병의 증거 없이 완치적으로 치료된 다른 고형암.
4. HER2 양성 AGC 환자 (면역조직화학에 의해 HER2 3+ 또는 HER2 SISH +로 정의)
5. 경구로 투여한 약물을 삼킬 수 없는 환자.
6. 등록 전 4주 이내에 선행 대수술.
7. Vistusertib(AZD2014)의 경우: 임상시험 치료의 최초 투여 전 명시된 휴약 기간 이내에 복용했을 경우, CYP3A4/5의 강력한 또는 중등도 억제제 또는 유도제에 노출
- 억제제 (경쟁적): ketoconazole, itraconazole, indinavir, saquinovir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, troleandomycin, telithromycin, fluconazole, nefazodone, cimetidine, aprepitant, miconazole, fluvoxamine, P-glycoprotein, 자몽주스 또는 세비야 오렌지 (최소 1주의 휴약 기간), amiodarone (최소 27주의 휴약 기간)
- 억제제 (시간 의존적): erythromycin, clarithromycin, verapamil, ritonavir, diltiazem (최소 2주의 휴약 기간)
- 유도제: phenytoin, rifampicin, St. John's Wort, carbamazepine, dexamethasone, primidone, griseofulvin, carbamazepine, barbiturates, troglitazone, pioglitazone, oxcarbazepine, nevirapine, efavirenz, rifabutin (최소 3주의 휴약 기간) 및 phenobarbitone (최소 5주의 휴약 기간)
- 임상시험 치료의 최초 투여 전 명시된 휴약 기간 이내에 복용했을 경우, CYP2C8의 강력한 또는 중등도 억제제 또는 유도제에 노출
- 억제제: Gemfibrozil, trimethoprim, glitazones, montelukast, quercetin (최소 1주의 휴약 기간)
- 유도제: Rifampicin (최소 3주의 휴약 기간)
- 임상시험 치료의 최초 투여 전 명시된 휴약 기간 이내에 복용했을 경우, CYP3A4/5, Pgp (MDR1) 및 BCRP의 강력한 또는 중등도 억제제 또는 유도제에 노출
8. 탈모를 제외하고, 이전의 항암 요법에 의해 유발된 진행 중인 독성 (>CTCAE 1등급).
9. 등록 전 4주 이내에 장폐색 또는 CTCAE 3등급 또는 4등급 상부 GI 출혈.
10. 24시간 이내에 2회 이상 시점에서 측정 가능한 QTcB > 480 msec를 보인 휴식 시 ECG 또는 QT 연장 증후군의 가족력. 
11. 다음과 같은 심장 질환이 있는 환자: 조절되지 않는 고혈압 (약물 요법에도 불구하고 BP ≥150/95 mmHg), 심초음파에 의해 측정한 좌심실 박출계수 <55%, 휴식 시 ECG 상에서 심실 박동수 >100 bpm인 심방세동, 증상성 심부전 (NYHA II-IV등급), 과거 또는 현재의 심근병증, 중증 심장판막 질환, 조절되지 않는 협심증 (약물 요법에도 불구하고 캐나다 심혈관학회 II-IV 등급), 치료 시작 전 6개월 이내에 급성 관상동맥 증후군
12. 활성 또는 치료되지 않은 뇌전이 또는 치료된 뇌전이가 있는 환자에서 척수 압박 또는 환자의 신경학적 증상이 최소이고, 추적조사 스캔에서 안정적 질병 (최소 1개월 동안) 또는 반응의 증거가 있고, ≥ 1 주일 동안 코르티코스테로이드 요법을 요하지 않는다면 척수 압박이 있어도 적합하다.
13. 모유 수유 중이거나 임신 중인 여성 환자
14. B형 간염, C형 간염 또는 사람 면역결핍 바이러스 (HIV)가 있는 것으로 알려진 환자를 포함하여, 중증 또는 조절되지 않는 전신 질환, 활성 감염, 활성 출혈 질환 또는 신장 이식의 증거 
15. 단백뇨가 있는 환자 (딥스틱 분석에서 3+)

*3.3 탈락 및 임상시험 중단기준
시험대상자는 다음과 같은 이유로 인해 임상시험에서 (즉, 추가적인 시험약 또는 임상시험 절차로부터) 탈락 및 중단할 수 있다.
- 환자의 요청으로 임상시험을 계속하는 것이 시험대상자의 안녕에 위해가 될 수 있다고 시험자가 여기는 경우, 예를들어 임신 또는 정신과 질환 같이, 참가자의 안전에 영향을 미치는 제외 기준이 발생한 경우
- 치료 관련 이상반응으로 인해 제1일 치료가 >28일 동안 지연된 경우. 치료 관련 이상반응 이외의 이유로 인한 >28일 동안 연기된 경우, 환자가 임상적 이득을 얻고 있다면 약물을 계속 투여 받을 수 있다. 
- 참가자가 추가적인 임상시험 치료를 거절하거나 또는 임상시험 참여에 대한 동의를 철회한 경우.
다음 상황에서는 시험대상자는 임상시험용 의약품을 반드시 중단해야 한다.
- 시험자에 의해 RECIST 버전 1.1에 따른 질병의 진행(PD)이 기록된 경우; 시험대상자가 임상적 이득을 얻고 있다면, 질병의 진행 후에도 임상시험 치료를 계속하는 것이 허용될 수 있다.
- 참가자 또는 시험자가 결정한 용인되지 않는 독성의 경우
모든 경우에, 탈락 및 중단 사유와 날짜를 증례기록서 및 시험대상자의 의무 기록에 반드시 기록해야 한다. 
임상시험용 의약품을 투여 받았지만 임상시험계획서에 따라 임상시험을 완료하지 않은 모든 시험대상자에 대해, 가능한 최대한 최종 임상시험 일자에 예정된 모든 검사를 반드시 실시해야 한다.

객관적 반응률

제10주기까지 2주기마다, 그 후부터는 객관적 질병의 진행까지 4주기마다

안전성

각 주기의 제 1일

반응 지속기간

제10주기까지 2주기마다, 그 후부터는 객관적 질병의 진행까지 4주기마다

질병 조절률

첫 투약 후 8주 후

전체 생존

객관적인 질병의 진행 후 8주마다

무진행 생존

제10주기까지 2주기마다, 그 후부터는 객관적 질병의 진행까지 4주기마다